Właściwości farmakokinetyczne
Ropimol 7,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy

Ropiwakaina to substancja czynna występująca jako czysty S-(-)-enancjomer, charakteryzująca się wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach. Farmakologiczne właściwości ropiwakainy determinują jej zastosowanie jako miejscowego środka znieczulającego. Metabolity ropiwakainy również wykazują działanie miejscowo znieczulające, jednak ich siła działania jest stosunkowo mała w porównaniu do związku macierzystego, a czas oddziaływania krótszy.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Stężenie osoczowe ropiwakainy zależy bezpośrednio od kilku czynników, takich jak zastosowana dawka, sposób podania oraz unaczynienie miejsca podania. Ropiwakaina charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że stężenie maksymalne w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki.²

W przypadku podania zewnątrzoponowego obserwuje się całkowite dwufazowe wchłanianie ropiwakainy z okresem półtrwania przebiegającym w dwóch fazach – od 14 minut do 4 godzin u pacjentów dorosłych. Powolne wchłanianie stanowi czynnik ograniczający szybkość eliminacji ropiwakainy, co tłumaczy dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu do podania donaczyniowego.³

Ropiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi po podaniu dożylnym:

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Okres półtrwania w fazie końcowej: 1,8 godz.

Wskaźnik pośredniego usuwania ropiwakainy z wątroby wynosi około 0,4.⁴

Ropiwakaina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną α1-glikoproteiną. Frakcja niezwiązana w osoczu wynosi około 6%. W trakcie ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi obserwuje się wzrost całkowitego stężenia osoczowego, co jest związane z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Należy jednak zauważyć, że wahania stężenia niezwiązanej (tj. aktywnej farmakologicznie) frakcji są znacznie mniejsze niż zmiany całkowitego stężenia osoczowego.⁵

Ropiwakaina charakteryzuje się umiarkowanym/niskim poziomem wychwytu wątrobowego. Eliminacja wątrobowa leku zależy od stężenia formy niezwiązanej z białkami osocza. Pooperacyjny wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny skutkuje zmniejszeniem frakcji niezwiązanej ropiwakainy (ze względu na zwiększone wiązanie z białkami), co prowadzi do obniżenia całkowitego klirensu leku. W rezultacie obserwuje się wzrost całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych. Należy podkreślić, że to właśnie poziom niezwiązanej ropiwakainy odpowiada za farmakodynamikę i potencjalną toksyczność leku.⁶

Istotną cechą ropiwakainy jest łatwość przenikania przez łożysko, przy czym szybko dochodzi do równowagi stężenia niezwiązanej frakcji w osoczu. Stopień wiązania z białkami osocza u płodu jest mniejszy niż u matki, co powoduje, że całkowite stężenie osoczowe jest niższe u płodu w porównaniu z matką.⁷

Metabolizm

Ropiwakaina jest w dużym stopniu metabolizowana, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym 86% dawki wydalane jest z moczem, z czego tylko około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci. Głównym metabolitem jest 3-hydroksyropiwakaina, której 37% wydalane jest z moczem, przeważnie w postaci sprzężonej. Pozostałe metabolity, takie jak 4-hydroksyropiwakaina, N-odalkilowany metabolit oraz 4-hydroksy-odalkilowany, są wydalane z moczem w ilości od 1 do 3% podanej dawki. Sprzężona i niesprzężona 3-hydroksyropiwakaina występuje w osoczu jedynie w śladowych stężeniach.⁸

U dzieci powyżej 1 roku życia obserwuje się podobny profil metabolitów jak u dorosłych. Badania nie wykazały dowodów na racemizację ropiwakainy in vivo.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka ropiwakainy w populacji pediatrycznej została scharakteryzowana na podstawie analizy obejmującej 192 dzieci w wieku od 0 do 12 lat. Wykazano, że stężenie niezwiązanej ropiwakainy, klirens 3-hydroksyropiwakainy (PPX) oraz objętość dystrybucji zależą od kilku czynników, takich jak masa ciała, wiek i dojrzałość metaboliczna wątroby. Za najistotniejszy czynnik uznano masę ciała.¹⁰

Dojrzałość metaboliczna organizmu dziecka ma istotny wpływ na farmakokinetykę ropiwakainy:

• Dojrzałość metaboliczna dla klirensu wątrobowego ropiwakainy jest osiągana w wieku 3 lat
• Dojrzałość dla syntezy 3-hydroksyropiwakainy uzyskiwana jest w wieku 1 roku
• Maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy osiągany jest w wieku 2 lat

Objętość niezwiązanej 3-hydroksyropiwakainy zależy wyłącznie od masy ciała. Ze względu na dłuższy okres półtrwania i niższy klirens, 3-hydroksyropiwakaina może podlegać kumulacji po podaniu zewnątrzoponowym. Klirens niezwiązanej ropiwakainy w wieku 6 miesięcy uzyskuje wartość obserwowaną u pacjentów dorosłych.¹¹

Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

^a Średnia masa ciała w zależności od wieku na podstawie danych z WHO
^b Klirens niezwiązanej ropiwakainy
^c Objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy
^d Całkowity klirens ropiwakainy
^e Okres półtrwania ropiwakainy
^f Okres półtrwania PPX

¹²

U noworodków obserwuje się wyższe średnie maksymalne stężenie formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej w porównaniu do starszych dzieci. Jednocześnie czas, w którym to stężenie jest uzyskiwane, skraca się wraz z wiekiem.¹³

Symulacje wykazały, że średnie maksymalne stężenia formy niezwiązanej w osoczu po 72-godzinnej infuzji zewnątrzoponowej w zalecanych dawkach są wyższe u noworodków w porównaniu z niemowlętami i dziećmi.¹⁴

Stężenia w osoczu po blokadzie krzyżowej

^a Maksymalne stężenie w osoczu formy niezwiązanej
^b Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu formy niezwiązanej
^c Maksymalne stężenie w osoczu formy niezwiązanej obserwowane i normalizowane dawką

¹⁵

W 6 miesiącu życia, po zmianie w podawaniu zalecanej dawki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej, klirens formy niezwiązanej ropiwakainy osiąga 34% poziomu obserwowanego u dorosłych, natomiast poziom niezwiązanego PPX – 71% poziomu obserwowanego u dorosłych. Ekspozycja systemowa jest największa u noworodków, nieco mniejsza u niemowląt pomiędzy 1 a 6 miesiącem życia, a najmniejsza u starszych dzieci, co wynika z niedojrzałości metabolicznej wątroby. Zjawisko to jest częściowo kompensowane przez zalecane 50% zmniejszenie dawki dla ciągłej infuzji u dzieci poniżej 6 miesiąca życia.¹⁶

Dane symulacyjne dla dzieci i młodzieży

Symulacja sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX, oparta na parametrach farmakokinetycznych i ocenie zmienności w analizie populacyjnej, wykazała, że dla pojedynczej blokady krzyżowej rekomendowana dawka musi wzrosnąć:

• O współczynnik 2,7 w młodszej grupie wiekowej
• O współczynnik 7,4 w przedziale wiekowym 1-10 lat

przy przedziale ufności na poziomie 90%, aby uzyskać poziom toksyczności systemowej. Odpowiednie współczynniki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej wynoszą odpowiednio 1,8 i 3,8.¹⁷

Dodatkowo, symulacja sumy stężenia niezwiązanej ropiwakainy i PPX, oparta na parametrach farmakokinetycznych i ocenie zmienności w analizie populacyjnej, wykazała, że u niemowląt i dzieci od 1 do 12 lat otrzymujących 3 mg/kg mc. do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodorowo-pachwinowych), mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiągana jest po 0,8 godz. i wynosi 0,0347 mg/ml, co stanowi jedną dziesiątą progu toksyczności (0,34 mg/ml). Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l, co stanowi jedną piątą progu toksyczności.¹⁸

W przypadku ciągłej blokady nerwów obwodowych (0,6 mg ropiwakainy/kg na 72 godz.) poprzedzonej jednorazową blokadą nerwów obwodowych 3 mg/kg mc., mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji wynosi 0,053 mg/l. Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,088 mg/l, co stanowi jedną czwartą progu toksyczności.¹⁹