Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna (w produkcie leczniczym Romazic, dostępnym w dawkach 15 mg i 30 mg w postaci tabletek powlekanych) charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega rozuwastatyna po podaniu do organizmu.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu rozuwastatyny, substancja czynna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu oraz usuwania cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l, co wskazuje na dobre przenikanie do tkanek. W krwiobiegu rozuwastatyna w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, co ogranicza ilość wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku.³

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu – tylko około 10% leku podlega przemianom metabolicznym. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna ma stosunkowo małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczą następujące izoenzymy:⁴

• CYP 2C9 – główny izoenzym biorący udział w metabolizmie rozuwastatyny
• CYP 2C19 – w mniejszym stopniu
• CYP 3A4 – w mniejszym stopniu
• CYP 2D6 – w mniejszym stopniu

W wyniku metabolizmu rozuwastatyny powstają dwa główne typy metabolitów:⁵

• N-demetylowane pochodne – wykazują aktywność biologiczną, ale są około 50% mniej aktywne niż związek macierzysty
• Laktonowe pochodne – uważane za nieaktywne klinicznie

Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), co stanowi podstawę jej działania terapeutycznego w leczeniu dyslipidemii.⁶

Eliminacja

Rozuwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie poprzez wydalanie z kałem – około 90% leku jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (obejmuje to zarówno dawkę wchłoniętą, jak i niewchłoniętą). Pozostała część (około 5%) jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku.⁷

Średni klirens osoczowy rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (ze współczynnikiem zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem białka transportującego OATP-C, które znajduje się w błonie komórek wątrobowych. Ten transport ma kluczowe znaczenie w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁸

Liniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę wykazuje liniową zależność od dawki, co oznacza, że zwiększenie dawki leku powoduje proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku i przewidywalność jego działania przy regularnym stosowaniu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. W populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na lek wydaje się być podobna lub nawet niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.¹⁰

Różnice etniczne

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce rozuwastatyny w zależności od pochodzenia etnicznego. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) oraz maksymalnego stężenia (Cmax) w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U Hindusów występuje 1,3-krotne zwiększenie tych parametrów.¹¹

Natomiast badania farmakokinetyczne w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie w zakresie parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny.¹²

Niewydolność nerek

Stopień wydolności nerek wpływa na farmakokinetykę rozuwastatyny i jej metabolitów:

• Łagodne do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek – nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – powoduje 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu o 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów dializowanych.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl13

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia niewydolności ocenianego według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami (8-9 punktów w skali Child-Pugh) zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na lek

Brak jest danych dotyczących pacjentów z bardzo ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh).¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest ściśle związana z czynnością białek transportujących OATP1B1 (kodowane przez gen SLCO1B1) oraz BCRP (kodowane przez gen ABCG2). Zróżnicowanie genetyczne w obrębie tych transporterów może prowadzić do istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny:¹⁵

• Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC – związany ze zwiększoną ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 c.421AA – związany ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo badań genotypowania, jednak u pacjentów, u których stwierdzono powyższe polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszych dawek produktu Romazic w celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji na lek.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w postaci tabletek) przeprowadzone u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie obejmujące 214 pacjentów) dostarczyły następujących danych:¹⁷

• Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na lek była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co wskazuje na stabilną farmakokinetykę w tej grupie wiekowej

Dane te sugerują, że zalecenia dotyczące dawkowania opracowane dla dorosłych pacjentów mogą być odpowiednio dostosowane również dla populacji pediatrycznej, z uwzględnieniem niższej masy ciała.¹⁸