Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10AA07. Jest to substancja lecznicza stosowana w terapii hipercholesterolemii, działająca poprzez zmniejszenie stężenia lipidów we krwi.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków hipolipemizujących. Działanie farmakologiczne polega na zwiększeniu ilości receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm LDL, a także hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL.²

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjenta. Jej działanie obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu
• Obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Redukcję stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Obniżenie stężenia frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo, rozuwastatyna korzystnie modyfikuje wskaźniki aterogenne, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Odpowiedź terapeutyczna

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach osiągane jest 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj po 4 tygodniach stosowania i utrzymuje się w czasie kontynuacji terapii.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno z współistniejącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Skuteczność leku nie zależy od rasy, płci, wieku pacjenta ani występowania chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁵

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). W terapii dawką 10 mg, około 80% pacjentów osiągnęło rekomendowany przez EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.⁶

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W zakrojonym na szeroką skalę badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki wywierały korzystny wpływ na parametry lipidowe oraz osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano redukcję stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.⁷

W badaniu otwartym z obligatoryjnym zwiększaniem dawki oceniano odpowiedź 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.⁸

Skuteczność w terapii skojarzonej

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast łączne podawanie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.⁹

Wpływ na miażdżycę subkliniczną (badanie METEOR)

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR, uczestniczyło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w skali Framingham w perspektywie 10 lat), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), z potwierdzoną subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (mierzoną za pomocą grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej – CIMT, ang. Carotid Intima Media Thickness). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.¹⁰

Rozuwastatyna istotnie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (przedział ufności 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok; p<0,0001). Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy redukcją CIMT a zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹¹

Należy zauważyć, że populacja badania METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywną grupą do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Taka dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹²

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe (badanie JUPITER)

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹³

W grupie leczonej rozuwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

W analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (wyjściowe ryzyko według skali Framingham >20%, 1558 pacjentów) wykazano statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).¹⁵

Analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁶

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% otrzymujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były:¹⁷

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)¹⁸

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej po podaniu placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniono w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu z udziałem 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie to było kontynuowane w 40-tygodniowej, otwartej fazie z obligatoryjnym zwiększaniem dawki rozuwastatyny, w której uczestniczyło 173 pacjentów (96 chłopców i 77 dziewcząt).²⁰

Pacjenci włączeni do badania znajdowali się w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a w przypadku dziewcząt minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się odpowiednio: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²¹

W fazie 12-tygodniowej, podwójnie zaślepionej, zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 38,3%, 44,6% i 50,0% po zastosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.²²

Po ukończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania z możliwością zwiększania dawki rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²³

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono negatywnego wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁴

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego z obligatoryjnym zwiększaniem dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Dawka początkowa u wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n=64) mogli otrzymać maksymalnie 10 mg raz na dobę, a pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie 20 mg raz na dobę.²⁵

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wyniosło:²⁶

• -43% w grupie wiekowej 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie wiekowej 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie wiekowej 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)²⁷

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych zmian względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-I. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁸

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²⁹

Skuteczność u dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne ze zmianą schematu leczenia w trakcie trwania (cross-over), w którym rozuwastatyna w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁰

Badanie obejmowało kilka faz:

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• fazę cross-over składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzonego lub następującego po 6-tygodniowym okresie stosowania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg³¹

Pacjenci, którzy w momencie włączenia do badania przyjmowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały czas trwania badania.³²

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Wykazano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń: cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).³³

Zaobserwowano również redukcję stężeń TG oraz wskaźników: LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii.³⁴

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁵

W otwartym przedłużeniu badania, u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, uczestniczących w otwartym badaniu z obligatoryjnym zwiększaniem dawki, zaobserwowano spójne z wcześniejszymi wynikami procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg.³⁷