Właściwości farmakokinetyczne leku Romazic

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Romazic, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które wpływają na jej skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń lipidowych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych leku z podziałem na poszczególne procesy.¹

Wchłanianie

Rozuwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się stosunkowo długim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi, które wynosi około 5 godzin. Bezwzględna biodostępność substancji czynnej jest względnie niska i wynosi około 20%, co wskazuje na znaczący efekt pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje znaczący wychwyt przez komórki wątroby, co jest istotne z punktu widzenia jej mechanizmu działania, ponieważ wątroba stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz katabolizmu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Lek w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³

Metabolizm

Charakterystyczną cechą rozuwastatyny jest jej niewielki stopień metabolizmu, który obejmuje tylko około 10% podanej dawki. Badania metabolizmu wykonane in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna ma niskie powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem zaangażowanym w metabolizm rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast w mniejszym stopniu w procesie tym uczestniczą izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

W wyniku metabolizmu powstają dwa główne rodzaje metabolitów:

• pochodne N-demetylowane – wykazują około 50% aktywności farmakologicznej rozuwastatyny
• pochodne laktonowe – uważane za klinicznie nieaktywne

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, co stanowi podstawę jej działania hipolipemizującego.⁵

Eliminacja

Eliminacja rozuwastatyny zachodzi głównie z kałem (około 90% dawki), zarówno w postaci niewchłoniętej, jak i po wchłonięciu i wydzieleniu do żółci. Pozostała część (około 10%) jest wydalana z moczem, przy czym około 5% całkowitej dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji rozuwastatyny wynosi około 19 godzin i nie zmienia się przy zwiększaniu dawki leku. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h przy współczynniku zmienności 21,7%. Istotną rolę w eliminacji rozuwastatyny odgrywa jej wychwyt przez komórki wątroby poprzez transporter OATP-C (transportowy polipeptyd anionów organicznych C), zlokalizowany w błonie komórek wątrobowych.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Profil farmakokinetyczny rozuwastatyny wykazuje liniowość – ekspozycja ogólnoustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Co istotne, parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie w trakcie wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, co oznacza brak kumulacji lub indukcji metabolizmu przy długotrwałym stosowaniu.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u pacjentów dorosłych. W przypadku populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ekspozycja na lek jest porównywalna lub nawet niższa niż u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Wpływ rasy

Przynależność etniczna wykazuje istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotnie większą ekspozycję wyrażoną jako pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów pochodzących z Indii obserwuje się 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax. Nie stwierdzono natomiast istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny pomiędzy rasą kaukaską a czarną.¹⁰

Wpływ niewydolności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma zróżnicowany wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny i jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – powodują 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników

U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu o 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl11

Wpływ niewydolności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą wpływać na farmakokinetykę rozuwastatyny w zależności od ich nasilenia:

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) – nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z punktacją 8-9 w skali Child-Pugh – odnotowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w tej skali

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh).¹²

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Istotnym czynnikiem wpływającym na dystrybucję rozuwastatyny w organizmie są polimorfizmy genetyczne dotyczące białek transportujących:

• OATP1B1 (kodowany przez gen SLCO1B1) – odpowiedzialny za wychwyt wątrobowy
• BCRP (kodowany przez gen ABCG2) – transporter błonowy

Pacjenci z określonymi wariantami polimorficznymi tych genów wykazują zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę:

• Genotyp SLCO1B1 c.521CC – związany z większą ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Genotyp ABCG2 c.421AA – związany z większą ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo oznaczania tych polimorfizmów, jednak u pacjentów z rozpoznanymi tego typu wariantami genetycznymi zaleca się stosowanie mniejszych dawek produktu Romazic.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na lek jest przewidywalna w odniesieniu do zastosowanej dawki i czasu w obserwacji długoterminowej (okres 2-letni)

Wyniki te wskazują na podobny profil farmakokinetyczny rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z dorosłymi, co umożliwia optymalne dostosowanie dawkowania w tej populacji pacjentów.¹⁴