Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem tego enzymu, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Podstawowym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, w której odbywa się większość procesów związanych z metabolizmem cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL).²

Działanie farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje złożony wpływ na profil lipidowy pacjenta. Jej działanie obejmuje zmniejszenie stężenia podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.³

Istotnym efektem działania rozuwastatyny jest również zmniejszenie stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, co ma duże znaczenie w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Reakcja na zastosowaną dawkę

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny zależy od zastosowanej dawki, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę w procentach w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego rozuwastatyny jest szybkość uzyskiwania efektu terapeutycznego. Działanie lecznicze jest osiągane już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie zazwyczaj występuje w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z hipercholesterolemią, zarówno współistniejącą z hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Efektywność terapeutyczna leku nie zależy od rasy, płci, wieku pacjenta ani od występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁶

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W leczeniu rodzinnej heterozygotycznej hipercholesterolemii przeprowadzono badanie kliniczne obejmujące 435 pacjentów, którym podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, stosując schemat zwiększania dawki w sposób wymuszony. Wszystkie stosowane dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy oraz w dążeniu do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, będące celem terapii według zaleceń EAS, osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (8

W przypadku rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, przeprowadzono otwarte badanie z zastosowaniem obligatoryjnego zwiększania dawki u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych), którym podawano rozuwastatynę w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Skuteczność terapii skojarzonej

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a stosowanie jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) wzięło udział 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (definiowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) i subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – Carotid Intima Media Thickness). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 11

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (przedział ufności 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, a dla placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok; p<0,0001).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0.0145 mm/rok (przedział ufności 95%: – 0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok (p12

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badana grupa pacjentów w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywną grupą do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 osób – mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

W grupie stosującej rozuwastatynę stwierdzono zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Analiza post-hoc w podgrupie wysokiego ryzyka, obejmującej osoby z wyjściowym ryzykiem według skali Framingham >20% (1558 pacjentów), wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>16}

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowaną dla pacjentów powyżej 65 lat). Stwierdzono statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, natomiast całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).¹⁷

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi przerwanie leczenia były:¹⁸

• ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo)
• wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:¹⁹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo)
• ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Badanie 12-tygodniowe z 40-tygodniową fazą otwartą

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu, a następnie w 40-tygodniowej otwartej fazie badania polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, oceniano skuteczność leku u pacjentów pediatrycznych. W badaniu wzięło udział 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²⁰

Pacjentom podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat, a około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.²¹

Wyniki badania wykazały, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²²

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²³

Badanie 2-letnie u dzieci i młodzieży

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg jeden raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg jeden raz na dobę.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 24

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 25

• -43% w grupie od 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie od 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie od 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-I. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁶

Podobnie jak w poprzednim badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁷

Badanie u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Rozuwastatyna była również badana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). W badaniu wzięło udział 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.²⁸

Badanie obejmowało następujące fazy:²⁹

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres trwania badania.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono także statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³¹

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Obserwowano również redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C, które nastąpiło po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³²

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³³

W rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

W innym badaniu, u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenie stężeń:³⁵

• LDL-C (21,0%)
• cholesterolu całkowitego (19,2%)
• cholesterolu nie-HDL (21,0%)

Wyniki te były spójne z obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁷