Właściwości farmakodynamiczne
Romazic 10 mg

Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym rozuwastatyny jest wątroba, gdzie lek zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątrobowych, ułatwiając wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Ponadto, rozuwastatyna hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.¹

Efekty farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowe działanie na profil lipidowy, powodując istotne zmiany w stężeniach różnych frakcji lipidowych. Podstawowym efektem terapeutycznym jest zmniejszenie stężenia podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów. Jednocześnie lek zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na stężenia lipoprotein, powodując zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia lipoproteiny ApoA-I. Lek korzystnie modyfikuje również wskaźniki LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.²

Reakcja na zastosowaną dawkę

Efekt działania rozuwastatyny jest zależny od zastosowanej dawki, co uwidacznia się w odpowiedzi na leczenie u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednione zmiany procentowe poszczególnych parametrów lipidowych w odniesieniu do wartości początkowych:

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się bardzo szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach osiągane jest około 90% maksymalnej odpowiedzi na lek. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność u pacjentów z hipercholesterolemią współistniejącą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Efektywność terapii jest niezależna od rasy, płci czy wieku pacjentów oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia. Badania kliniczne fazy III potwierdziły skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS) cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów z hipercholesterolemią współistniejącą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia. Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (4

Zastosowanie w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano skuteczność rozuwastatyny w dawkach od 20 do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie stosowane dawki leku korzystnie wpływały na profil lipidowy i przyczyniały się do osiągnięcia celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów osiągnęło docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (5

W otwartym badaniu z zastosowaniem obligatoryjnego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁶

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast łączne podawanie z kwasem nikotynowym prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.⁷

Kluczowe badania kliniczne

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR uczestniczyło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) i średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych (ocenioną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 8

Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (przedział ufności 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie otrzymującej rozuwastatynę zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok (p<0,0001)). Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Istotnym jest również fakt, że ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe, a grupa ta nie była reprezentatywna dla pacjentów kwalifikujących się do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0.0145 mm/rok (przedział ufności 95%: – 0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok (p9

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Badani zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁰

W grupie stosującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20% (1558 pacjentów), która wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>11

Dodatkowa analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, natomiast całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,076).¹²

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% osób z grupy placebo przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane powodujące zakończenie leczenia obejmowały:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)¹³

  Stosowanie u dzieci i młodzieży

  Badanie 12-tygodniowe z 40-tygodniową fazą otwartą

  W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) i następującej po nim 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania, oceniano wpływ rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych. Badaniem objęto młodzież w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta minimum rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, po czym wszyscy przeszli na leczenie rozuwastatyną przez kolejne 40 tygodni.¹⁴

  Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po zastosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo. Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.¹⁵

  Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.¹⁶

  2-letnie badanie pediatryczne

  Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U młodszych pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u dzieci w wieku od 10 do 17 lat (n=134) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 17

  Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną, średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). Analiza w poszczególnych grupach wiekowych wykazała następujące średnie zmniejszenie stężenia LDL-C:

  • W grupie 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • W grupie 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • W grupie 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 18

  Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-I. Wszystkie zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres obserwacji.¹⁹

  Podobnie jak w pierwszym badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁰

  Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

  Rozuwastatynę badano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Protokół badania obejmował:

  • 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
  • fazę cross-over, na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzony lub następujący po 6-tygodniowym okresie podawania placebo
  • 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

  Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²¹

  Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:

  • cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
  • cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
  • ApoB (17,1%, p=0,024)

  Obserwowano także redukcję stężeń TG, wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach terapii.²²

  W rozszerzonym, otwartym badaniu obejmującym 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²³

  Dodatkowe badanie oceniające efekty rozuwastatyny przeprowadzono u 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie stężenia:

  • LDL-C o 21,0%
  • cholesterolu całkowitego o 19,2%
  • cholesterolu nie-HDL o 21,0%

  Wyniki te były spójne z obserwacjami z wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z tą samą jednostką chorobową.²⁴

  Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.²⁵

  Kolejne rozdziały

  Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
  
  Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  • Dawkowanie i sposób podawania
  • Działania niepożądane
  • Interakcje leku
  • Profil bezpieczeństwa leku
  • Przeciwwskazania
  • Przedawkowanie
  • Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
  • Skład i postać leku
  • Specjalne ostrzeżenia
  • Właściwości farmakodynamiczne
  • Właściwości farmakokinetyczne
  • Wpływ na płodność, ciążę i laktację
  • Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
  • Wskazania do stosowania