Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rivastigmine Mylan

Wyniki badań przedklinicznych dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa rywastygminy, substancji czynnej produktu leczniczego Rivastigmine Mylan. Badania te obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjał genotoksyczny, karcinogenny oraz wpływ na reprodukcję.¹

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po doustnym i miejscowym podaniu wielokrotnych dawek rywastygminy przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki, psy i świnie miniaturowe) zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym leku. Co istotne, nie stwierdzono toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd. Należy podkreślić, że możliwość podawania dawek doustnych i miejscowych w badaniach na zwierzętach była ograniczona ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu doświadczalnego.²

Potencjał genotoksyczny

Standardowe badania genotoksyczności przeprowadzone in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy. Jedyny wyjątek stanowił test aberracji chromosomalnych przeprowadzony na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zastosowano 104-krotnie większe narażenie na substancję czynną niż przewidywane narażenie kliniczne. Należy podkreślić, że wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne. Również główny metabolit rywastygminy – NAP226-90 – nie wykazał właściwości genotoksycznych w przeprowadzonych badaniach.³

Badania karcinogenności

Przeprowadzone badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym rywastygminy obejmowały podawanie doustne i miejscowe u myszy oraz podawanie doustne u szczurów. W żadnym z tych badań nie stwierdzono dowodów na karcinogenne działanie leku przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek. Warto zaznaczyć, że narażenie zwierząt na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe narażeniu obserwowanemu u ludzi po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko oraz do mleka u zwierząt. W badaniach teratogenności, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego substancji czynnej. Ponadto, w badaniach z zastosowaniem doustnym u samców i samic szczurów nie stwierdzono niepożądanego wpływu rywastygminy na płodność ani zdolności rozrodcze zarówno pokolenia rodziców, jak i ich potomstwa. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono specjalistycznych badań dotyczących wpływu przezskórnej postaci rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.⁵

Tolerancja miejscowa systemu transdermalnego

Specjalistyczne badania miejscowej tolerancji systemów transdermalnych zawierających rywastygminę dostarczyły następujących informacji:

• Systemy transdermalne z rywastygminą nie powodowały toksycznych reakcji na światło.⁶
• Nie zaobserwowano działania uwrażliwiającego na światło.⁷
• W badaniach oceniających toksyczny wpływ na skórę stwierdzono łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także u osobników z grupy kontrolnej.⁸
• Obserwacje te mogą wskazywać na możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemów transdermalnych.⁹

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym na królikach zaobserwowano możliwość łagodnego podrażnienia oczu i błon śluzowych. Z tego powodu zaleca się, aby pacjenci i ich opiekunowie unikali dotykania oczu po aplikacji plastra.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Całościowa ocena wyników badań przedklinicznych wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa rywastygminy stosowanej w postaci systemów transdermalnych. Obserwowane efekty miały głównie związek z nasilonym działaniem farmakologicznym leku, nie stwierdzono natomiast toksyczności ukierunkowanej na konkretne narządy. Dane dotyczące genotoksyczności, karcinogenności oraz wpływu na reprodukcję również nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane w badaniach miejscowe działania niepożądane miały charakter łagodny i są uwzględnione w zaleceniach dotyczących stosowania produktu leczniczego.¹¹