Właściwości farmakodynamiczne rywastygminy

Rywastygmina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, stosowanych w leczeniu otępienia starczego, będąc inhibitorem cholinesterazy o kodzie ATC N06DA03. Lek ten jest dostępny w formie systemu transdermalnego (plastra) w dawkach 4,6 mg/24 h oraz 9,5 mg/24 h.¹

Mechanizm działania

Rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów. Mechanizm jej działania polega na usprawnieniu cholinergicznego przekaźnictwa neurosynaptycznego poprzez spowolnienie procesu rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Dzięki temu właściwościom rywastygmina wywiera pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego.²

Działanie farmakodynamiczne

Mechanizm działania rywastygminy opiera się na czasowej inaktywacji cholinoesteraz poprzez tworzenie z nimi kompleksu za pomocą wiązania kowalencyjnego. Badania przeprowadzone u zdrowych młodych mężczyzn wykazały, że doustne podanie leku w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od momentu osiągnięcia maksymalnego działania hamującego.³

U pacjentów z chorobą Alzheimera zaobserwowano zależność pomiędzy dawką doustnej rywastygminy a stopniem hamowania aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie badano wyższych dawek). Co istotne, hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci doustnej było podobne do hamowania aktywności AChE.⁴

Skuteczność kliniczna w otępieniu typu alzheimerowskiego

Skuteczność rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

• 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oraz jego otwartej kontynuacji,
• 48-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym z aktywną substancją czynną.

Badanie 24-tygodniowe kontrolowane placebo

W badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyli pacjenci z wynikiem w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) w zakresie 10-20 punktów. Skuteczność leku była oceniana za pomocą specjalistycznych narzędzi stosowanych w regularnych odstępach czasu podczas 24-tygodniowej fazy leczenia:⁵

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – służąca do oceny zdolności poznawczych,
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change) – narzędzie do ogólnej całościowej oceny pacjenta dokonywanej przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna,
• ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living) – skala do oceny sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych oraz orientacja w terenie i finansach.

Narzędzia te wypełniane były przez lekarzy oraz opiekunów pacjentów.⁶

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania przedstawiono w poniższej tabeli:

ITT (Intent-To-Treat) – wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; LOCF (Last Observation Carried Forward) – ostatnia obserwacja przeniesiona dalej. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę.⁷

W ramach badania dokonano także analizy pacjentów, którzy uzyskali klinicznie istotną odpowiedź na leczenie. Za klinicznie istotną poprawę uznano a priori wystąpienie co najmniej czteropunktowej poprawy w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali ADCS-CGIC oraz brak pogorszenia w skali ADCS-ADL.⁸

Ważnym wnioskiem z badania było również stwierdzenie, że narażenie na lek po zastosowaniu systemów transdermalnych w dawce 9,5 mg/24 h było podobne do narażenia po podaniu doustnej formy leku w dawce 12 mg/dobę, co potwierdzono za pomocą modelu kompartmentowego.⁹

Badanie 48-tygodniowe kontrolowane porównawczo

W 48-tygodniowym badaniu kontrolowanym porównawczym z aktywną substancją czynną wzięli udział pacjenci z wyjściowym wynikiem badania MMSE w zakresie 10-24 punktów. Głównym celem badania było porównanie skuteczności systemów transdermalnych w dawkach 13,3 mg/24 h oraz 9,5 mg/24 h podczas 48-tygodniowej fazy leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby.¹⁰

Do badania kwalifikowano pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia otwartego systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych. Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, a pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku badania MMSE o ≥2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o ≥3 punkty względem wartości wyjściowych.¹¹

W tym badaniu skuteczność oceniano za pomocą dwóch głównych skal:

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – do oceny zdolności poznawczych,
• ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) – do oceny złożonych aktywności życia codziennego, takich jak prowadzenie finansów domowych, przygotowywanie posiłków, robienie zakupów, zdolność orientacji w otoczeniu oraz możliwość pozostawania bez opieki.

Skala ADCS-IADL różni się od wcześniej opisanej ADCS-ADL tym, że koncentruje się na bardziej złożonych czynnościach życia codziennego, wymagających większej sprawności poznawczej.¹²

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Jest to uzasadnione faktem, że otępienie typu alzheimerowskiego występuje głównie u osób dorosłych i w podeszłym wieku, a choroba ta niezwykle rzadko dotyczy populacji pediatrycznej.¹³