Właściwości farmakokinetyczne
Rivastigmine Mylan 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Wchłanianie

Rywastygmina podawana w postaci systemu transdermalnego charakteryzuje się powolnym wchłanianiem. Po aplikacji pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu pojawiają się z opóźnieniem wynoszącym 30-60 minut. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po 10-16 godzinach od aplikacji, po czym stopniowo zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania.¹

Przy wielokrotnym stosowaniu plastrów (stan stacjonarny), po zmianie plastra na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno maleje przez około 40 minut, do momentu gdy wchłanianie substancji z nowo aplikowanego plastra przewyższa jej wydalanie. Wówczas stężenie rywastygminy w osoczu zaczyna ponownie wzrastać, osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach.²

W stanie stacjonarnym minimalne stężenia rywastygminy stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co wyraźnie różni się od podania doustnego, przy którym stężenia między dawkami zmniejszają się praktycznie do zera. To zjawisko odzwierciedla wskaźnik fluktuacji (FI), który dla systemów transdermalnych rywastygminy wynosi:³

• 0,58 dla dawki 4,6 mg/24 h
• 0,77 dla dawki 9,5 mg/24 h
• 0,72 dla dawki 13,3 mg/24 h

Dla porównania, wskaźnik fluktuacji dla postaci doustnej wynosi 3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę), co potwierdza znacznie mniejsze wahania stężeń przy stosowaniu plastrów.⁴

Narażenie na rywastygminę (Cmax i AUC) zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki. Zwiększenie dawki z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h powoduje wzrost narażenia o czynnik odpowiednio 2,6 i 4,9.⁵

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównywana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego w ciągu doby.⁶

Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosi 43% (Cmax) i 49% (AUC 0-24 h) dla systemów transdermalnych, w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu doustnym. W stanie stacjonarnym u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego zmienność ta wynosi maksymalnie 45% (Cmax) i 43% (AUC 0-24 h) dla plastrów oraz odpowiednio 71% i 73% dla postaci doustnej.⁷

Istotny wpływ na farmakokinetykę rywastygminy ma masa ciała pacjenta. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego o masie ciała 35 kg stężenie leku w stanie stacjonarnym będzie około dwukrotnie wyższe niż u pacjenta ważącego 65 kg, natomiast u pacjenta o masie 100 kg stężenie będzie o około połowę niższe. Zależność ta wskazuje na konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z niską masą ciała.⁸

Na biodostępność rywastygminy wpływa również miejsce aplikacji plastra. Pole pod krzywą (AUC∞) rywastygminy i jej metabolitu NAP226-90 jest największe, gdy plaster aplikowany jest na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia. W przypadku umieszczenia plastra na skórze brzucha lub uda, biodostępność jest o 20-30% niższa.⁹

U pacjentów z chorobą Alzheimera nie obserwuje się istotnej kumulacji rywastygminy ani metabolitu NAP226-90 w osoczu, z wyjątkiem wyższych stężeń w drugim dniu leczenia w porównaniu z pierwszym dniem stosowania plastrów.¹⁰

Dystrybucja

Rywastygmina charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 40%. Substancja łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a jej pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.¹¹

Metabolizm

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi z okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszącym około 3,4 godziny po usunięciu plastra. Eliminacja leku jest ograniczona tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co wyjaśnia dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym (1,4-1,7 h).¹²

Główną drogą metabolizmu jest hydroliza przy udziale cholinesterazy, prowadząca do powstania metabolitu NAP226-90. W badaniach in vitro wykazano, że metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%).¹³

Badania in vitro wskazują, że nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy.¹⁴

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszył się do 70 l/h po podaniu dożylnym 2,7 mg, co potwierdza nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetykę leku związaną z nasyceniem jego eliminacji.¹⁵

Stosunek AUC∞ metabolitu NAP226-90 do związku macierzystego wynosi około 0,7 po zastosowaniu plastra, w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym. Wskazuje to na znacznie mniej intensywny metabolizm przy podaniu przezskórnym, najprawdopodobniej ze względu na brak efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.¹⁶

Eliminacja

W moczu obecne są jedynie śladowe ilości niezmienionej rywastygminy. Wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji leku po podaniu przezskórnym.¹⁷

Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej izotopem 14C wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹⁸

Wpływ nikotyny

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens rywastygminy podawanej doustnie o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera. Badanie obejmowało 75 palaczy i 549 osób niepalących, otrzymujących doustną rywastygminę w postaci kapsułek w dawkach do 12 mg/dobę.¹⁹

Grupy specjalne pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych systemami transdermalnymi.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z wykorzystaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania po podaniu doustnym wykazały, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stężenie maksymalne (Cmax) było o około 60% wyższe, a pole pod krzywą (AUC) ponad dwukrotnie większe niż u osób zdrowych.²¹

Po podaniu doustnej pojedynczej dawki 3 mg lub 6 mg, średni klirens doustny rywastygminy był o około 46-63% niższy u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (n = 10, wynik w skali Child-Pugh 5-12, potwierdzona biopsją) niż u osób zdrowych (n = 10).²²

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z rywastygminą w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała jednak, że klirens kreatyniny nie ma wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy ani jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²³

Parametry farmakokinetyczne systemów transdermalnych w porównaniu z postacią doustną