Charakterystyka ogólna farmakokinetyki rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną. Lek wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny z umiarkowaną zmiennością osobniczą wynoszącą od 30% do 40%. Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg przy podaniu na czczo, natomiast przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności.¹

Wchłanianie

Wchłanianie u osób dorosłych

Rywaroksaban po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin od przyjęcia tabletki. Proces wchłaniania jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym waha się w zależności od dawki:²

• 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg (niezależnie od przyjmowania pokarmu)
• 66% dla dawki 20 mg przy przyjmowaniu na czczo

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg jest spożywanie pokarmu. Przyjmowanie leku w dawce 20 mg po posiłku powoduje zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Z tego powodu rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować podczas posiłku.³

Wchłanianie rywaroksabanu jest silnie zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie AUC i Cmax (o 29% i 56%) w przypadku uwalniania leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dalszych odcinkach jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu w sposób pomijający żołądek, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niedostatecznej ekspozycji na lek.⁴

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w zawiesinie wodnej przez zgłębnik żołądkowy (z następczym przyjęciem płynnego posiłku) jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Ze względu na proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁵

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas posiłku lub niedługo po nim, wraz z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek wchłania się szybko po podaniu doustnym zarówno w postaci tabletki, jak i zawiesiny. Nie zaobserwowano istotnych różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między różnymi postaciami leku.⁶

W przypadku zwiększania dawki (w mg/kg masy ciała) zaobserwowano zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje istnienie ograniczeń wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem. Z tego powodu rywaroksaban w dawce 20 mg powinien być przyjmowany podczas posiłku.⁷

Warto zaznaczyć, że nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom, więc bezwzględna biodostępność leku w tej grupie pacjentów nie jest znana.⁸

Dystrybucja

Dystrybucja u osób dorosłych

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną. U osoby o masie ciała 82,8 kg średnia wartość Vss wynosi 113 l.<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 10

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u osób dorosłych

U dorosłych metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiegają następująco:¹¹

• Około 2/3 dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa metabolitów jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa metabolitów wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹²

W osoczu rywaroksaban występuje głównie w postaci niezmienionej – nie zidentyfikowano żadnego głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Okres półtrwania w fazie eliminacji różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁴

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym u młodych osób – od 5 do 9 godzin
• Po podaniu doustnym u osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, co wpływa na obserwowany okres półtrwania.

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 15

Średnie wartości okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) u dzieci, szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne, zmniejszają się wraz z wiekiem:¹⁶

• U młodzieży – 4,2 h
• U dzieci w wieku 2-12 lat – około 3 h
• U dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat – 1,9 h
• U dzieci poniżej 0,5 roku – 1,6 h

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Także w populacji pediatrycznej analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁷

Wiek – pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu leku. Pomimo tych różnic nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸

Masa ciała

U dorosłych pacjentów o skrajnych wartościach masy ciała (<50 kg lub >120 kg) obserwuje się jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), który nie wymaga modyfikacji dawkowania. U dzieci dawkowanie rywaroksabanu opiera się na masie ciała, a analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru masy ciała lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban.<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.”>19

Różnice etniczne

U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu pomiędzy osobami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Podobnie analiza eksploracyjna u dzieci nie wykazała istotnych różnic etnicznych w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego (poza Japonią i Chinami) w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu u dorosłych zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:²¹

• Pacjenci z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Niewielkie zmiany w farmakokinetyce (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wyniki porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Pacjenci z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników
  • AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe
  • Zmniejszone wydalanie nerkowe, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano także różnice w działaniu farmakodynamicznym:²²

• Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze
• PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
• Większa podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno/farmakodynamicznej (PK/PD) pomiędzy stężeniem a PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w stopniu B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²³

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (określonym na podstawie klirensu kreatyniny) stwierdzono następujące zmiany:²⁵

Wraz ze wzrostem stężenia rywaroksabanu obserwowano silniejsze działanie farmakodynamiczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten manifestował się poprzez:²⁶

• Silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
• Bardziej wydłużony czas protrombinowy (PT)

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min należy zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 27

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać, że lek będzie podlegał dializie.²⁸

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Rivaroxaban APC" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 29

Farmakokinetyka w badaniach klinicznych

Stężenia leku u pacjentów

U dorosłych pacjentów otrzymujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) oznaczono średnie geometryczne stężenia leku:³⁰

• Po 2-4 godzinach od podania (w przybliżeniu Cmax): 215 μg/L (90% przedział predykcji: 22-535 μg/L)
• Po około 24 godzinach od podania (w przybliżeniu Cmin): 32 μg/L (90% przedział predykcji: 6-239 μg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, obserwowano stężenia porównywalne do tych u dorosłych z ZŻG przyjmujących 20 mg raz na dobę. Szczegółowe dane dotyczące stężeń rywaroksabanu w zależności od schematu dawkowania i wieku pacjentów przedstawiono w poniższej tabeli:³¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano po zastosowaniu szerokiego zakresu dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Związek między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax (model maksymalnego efektu). Dla czasu protrombinowego (PT) lepszy okazał się model odcięcia liniowego.³²

Istotny wpływ na wyniki pomiaru PT ma rodzaj zastosowanego odczynnika. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³³