Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Podczas leczenia produktem Rivaroxaban APC konieczny jest stały nadzór kliniczny zgodny z aktualną praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjent powinien być monitorowany pod kątem potencjalnych powikłań ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka krwawienia, które stanowi główne zagrożenie związane z terapią.¹

Ryzyko krwotoku i postępowanie w przypadku krwawień

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rivaroxaban APC wymagają ścisłego monitorowania w kierunku objawów krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwotoków. W przypadku wystąpienia poważnego krwawienia, leczenie należy natychmiast przerwać.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem częściej niż w przypadku antagonistów witaminy K (VKA) obserwuje się krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe) oraz niedokrwistość. W związku z tym, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, wartościowym uzupełnieniem monitorowania pacjenta mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu, pomocne w wykrywaniu zarówno utajonego krwawienia, jak i określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Grupy pacjentów wysokiego ryzyka krwawienia

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów należących do grup podwyższonego ryzyka krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia pacjentów tych należy dokładnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwotocznych oraz niedokrwistości. W każdym przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Pomimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w szczególnych, wyjątkowych sytuacjach oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może okazać się pomocne przy podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego.⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z towarzyszącym zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego są ograniczone. Podczas leczenia tej grupy pacjentów konieczna jest dokładna ocena ryzyka krwawienia przed i w trakcie terapii.⁶

Produkt Rivaroxaban APC nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) ze względu na brak dostępnych danych klinicznych.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacząco zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do podwyższonego ryzyka krwawienia. Stosowanie produktu Rivaroxaban APC u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min wymaga zachowania szczególnej ostrożności, natomiast nie zaleca się go u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁸

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie rywaroksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu.⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Rivaroxaban APC u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), prowadząc do podwyższonego ryzyka krwawienia. Brak jest danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów zarówno CYP3A4, jak i P-gp u dzieci.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:¹¹

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹²

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których należą osoby z:¹³

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą powodować krwawienie (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego oraz stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas terapii rywaroksabanem.¹⁴

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia.¹⁵

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, którzy niedawno przeszli przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego nie ma uzasadnienia dla stosowania produktu Rivaroxaban APC w tej grupie pacjentów.¹⁶

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie DOAC może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż terapia antagonistami witaminy K.¹⁷

Pacjenci poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są ograniczone dane na temat skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie.¹⁸

Pacjenci z zatorowością płucną

Produkt Rivaroxaban APC nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność produktu w takich sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.¹⁹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Stosowanie znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę.²⁰

Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem objawów neurologicznych, takich jak drętwienie lub osłabienie nóg oraz zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego. W przypadku wykrycia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²¹

Przed wykonaniem procedur w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg w takich sytuacjach.²²

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest minimalne. Dokładny czas, kiedy ten poziom zostanie osiągnięty u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak precyzyjnie określony i musi być rozważony w kontekście pilności zabiegu diagnostycznego.²³

Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania od ostatniego podania leku, czyli minimum 18 godzin u młodych dorosłych i minimum 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać najwcześniej po 6 godzinach od usunięcia cewnika.²⁴

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Dla dzieci brak jest danych dotyczących optymalnego czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej podczas stosowania rywaroksabanu. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć użycie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.²⁵

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczne jest przeprowadzenie zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej, należy przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban APC 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją, o ile jest to możliwe i uzasadnione oceną kliniczną lekarza. Jeżeli zabieg nie może być opóźniony, należy rozważyć zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji.²⁶

Leczenie produktem Rivaroxaban APC należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskana została odpowiednia hemostaza, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.²⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może być zwiększone ze względu na zmiany fizjologiczne związane z wiekiem.²⁸

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS. Największe ryzyko wystąpienia tych reakcji obserwuje się w początkowej fazie terapii – większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych oznak poważnych reakcji skórnych (np. rozległej wysypki, ostrych zmian i/lub zmian pęcherzowych) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości współwystępujących ze zmianami na błonach śluzowych.²⁹

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rivaroxaban APC zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁰

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.³¹