Interakcje leku
Rivaroxaban APC 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban wchodzi w istotne interakcje z wieloma grupami leków, wpływając na skuteczność terapii i bezpieczeństwo pacjenta. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmów związanych z wpływem na szlaki metaboliczne CYP3A4 oraz glikoproteinę P. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany, dlatego należy uwzględnić dane uzyskane u dorosłych oraz zachować szczególną ostrożność w tej grupie pacjentów.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia leku w osoczu oraz nasilenia jego działania farmakodynamicznego. Ketokonazol (400 mg raz na dobę) oraz rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) powodują odpowiednio 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax), co znacznie zwiększa ryzyko krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.²

Substancje hamujące selektywnie tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) wykazują mniejszy wpływ na stężenie leku w osoczu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, jednak może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.³
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. Interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt erytromycyny jest nasilony – u osób z łagodnymi zaburzeniami prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – do 2,0-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.⁴
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest zwykle istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁵
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁶

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) prowadzi do addytywnego działania hamującego na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki przeciwzakrzepowe.⁷

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i inhibitory agregacji płytek krwi

Interakcje rywaroksabanu z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi obejmują:

• Naproksen (500 mg) – jednoczesne podanie z rywaroksabanem (15 mg) nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.⁸
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.⁹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie stosujących NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, gdyż leki te zwykle zwiększają ryzyko krwawienia.¹¹

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Wynika to z ich wpływu na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień we wszystkich grupach leczenia podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę prowadzi do więcej niż addytywnego zwiększenia czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym można zaobserwować indywidualne wartości INR nawet do 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest natomiast addytywny.¹³

W przypadku potrzeby oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia z warfaryny, można wykorzystać testy aktywności anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ nie są one zaburzane przez warfarynę. Od czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny, wszystkie testy (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁴

Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na wynik badania.¹⁵

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁶

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co osłabia jego działanie terapeutyczne:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu i osłabienie jego działania farmakodynamicznego.¹⁷
• Inne silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) – mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.¹⁸

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.¹⁹

Inne interakcje

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:

• midazolamem (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²⁰

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, takie jak PT, APTT i HepTest, co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²¹

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż brak bezpośrednich danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem w przedłożonej charakterystyce produktu leczniczego, należy pamiętać o potencjalnych ryzykach wynikających z jednoczesnego stosowania tych substancji.

Alkohol może wpływać na metabolizm leków poprzez oddziaływanie na enzymy wątrobowe, w tym CYP3A4, które uczestniczą w metabolizmie rywaroksabanu. Ponadto, alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe i zwiększać ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego.

Ostrożność zalecana jest szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, gdyż zarówno alkohol jak i rywaroksaban są metabolizowane w wątrobie. Przewlekłe spożywanie alkoholu może również wpływać na funkcje wątroby, co potencjalnie może zmieniać metabolizm rywaroksabanu.

Pacjentów należy informować o możliwości zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu, zwłaszcza w przypadku regularnego spożywania większych ilości alkoholu.

Tabela interakcji rywaroksabanu