Właściwości farmakodynamiczne
Rivaroxaban APC 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban jest sklasyfikowany jako substancja przeciwzakrzepowa należąca do grupy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu obejmują szereg mechanizmów i efektów, które decydują o jego skuteczności klinicznej w zapobieganiu i leczeniu stanów zakrzepowych.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban działa jako wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazujący biodostępność po podaniu doustnym. Mechanizm działania opiera się na przerwaniu kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Działanie to dotyczy zarówno wewnątrzpochodnej, jak i zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia, co w konsekwencji hamuje zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) oraz nie wykazano, aby wpływał na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban wykazuje zależność od dawki leku. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. W badaniach wykorzystujących odczynnik Neoplastin wykazano ścisłą korelację (r = 0,98) między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a czasem protrombinowym. Należy zaznaczyć, że przy zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki PT mogą się różnić. Wyniki czasu protrombinowego powinny być podawane w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

Wartość diagnostyczna czasu protrombinowego (PT) w różnych wskazaniach

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyce nawrotów, wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) wykazują charakterystyczne zakresy, zależne od dawkowania:

• Dla dawki 15 mg rywaroksabanu przyjmowanej dwa razy na dobę, wartości PT w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wynoszą od 17 do 32 sekund.⁴
• Dla dawki 20 mg rywaroksabanu przyjmowanej raz na dobę, wartości PT w czasie maksymalnego działania leku wynoszą od 15 do 30 sekund (5/95 percentyli).⁵
• W najniższym punkcie działania (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę, wartości PT (5/95 percentyli) wynoszą od 14 do 24 sekund.⁶
• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w najniższym punkcie działania (18-30 godzin po przyjęciu tabletki), wartości PT (5/95 percentyli) wynoszą od 13 do 20 sekund.⁷

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej, obserwuje się następujące wartości PT:

• Dla dawki 20 mg rywaroksabanu przyjmowanej raz na dobę, wartości PT w czasie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wynoszą od 14 do 40 sekund.⁸
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, leczonych dawką 15 mg raz na dobę, wartości PT w czasie maksymalnego działania leku wynoszą od 10 do 50 sekund (5/95 percentyli).⁹
• W najniższym punkcie działania (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę, wartości PT (5/95 percentyli) wynoszą od 12 do 26 sekund.¹⁰
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, leczonych dawką 15 mg raz na dobę, wartości PT w najniższym punkcie działania również wynoszą od 12 do 26 sekund (5/95 percentyli).¹¹

Odwracanie działań farmakodynamicznych

W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22), oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut.¹²
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – powodował skracanie PT o około 3,5 sekundy.¹³

Warto zauważyć, że w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.¹⁴

Inne testy krzepnięcia

Oprócz czasu protrombinowego, rywaroksaban wpływa również na inne parametry krzepnięcia:

• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) – ulega wydłużeniu w sposób zależny od dawki rywaroksabanu.¹⁵
• HepTest – również jest wydłużony w sposób zależny od dawki rywaroksabanu.¹⁶

Należy podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań (APTT i HepTest) w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadku wskazania klinicznego, stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa.¹⁷

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Badania farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży wykazały charakterystyczne zależności między parametrami krzepnięcia a stężeniem rywaroksabanu w osoczu:

• PT (z użyciem odczynnika Neoplastin) – wykazuje ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu.¹⁸
• aPTT – również wykazuje ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci.¹⁹
• Badanie anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) – wykazuje liniową korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu, z nachyleniem bliskim 1. Mogą jednak wystąpić indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.²⁰

Podobnie jak u dorosłych, podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci i młodzieży nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być mierzone skalibrowanymi testami ilościowymi anty-Xa w μg/L. Przy stosowaniu testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Należy zaznaczyć, że nie ustalono progu stężenia dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania.²¹