Działania niepożądane rywaroksabanu

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu zostało ocenione w trzynastu kluczowych badaniach klinicznych fazy III. Łącznie lek podawano 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Profil bezpieczeństwa leku został dokładnie zcharakteryzowany w różnych wskazaniach, przy różnych dawkach oraz w różnych grupach wiekowych pacjentów.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia. Wśród najczęstszych objawów krwotocznych zaobserwowano krwawienia z nosa (4,5%) oraz krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Jest to zgodne z mechanizmem działania leku, który jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa wpływa na układ krzepnięcia.²

Częstość występowania krwawień oraz anemii różniła się w zależności od wskazania. Na przykład, w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów po aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, krwawienia odnotowano u 6,8% pacjentów, natomiast anemię u 5,9%. W przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz profilaktyki nawrotów, krwawienia wystąpiły u 23% pacjentów, a anemia u 1,6% pacjentów.³

Mechanizm powstawania krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub organu, co może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie krwawienia (włącznie z możliwością zgonu) będą się różnić w zależności od miejsca, nasilenia oraz rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.⁴

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K, częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁵

Grupy zwiększonego ryzyka

Ryzyko krwawienia może być zwiększone u pewnych grup pacjentów, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów jednocześnie stosujących inne produkty wpływające na hemostazę. Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i/lub być dłuższe niż zazwyczaj.⁶

Objawy powikłań krwotocznych

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia
• duszność
• wstrząs niewiadomego pochodzenia

W niektórych przypadkach, w następstwie niedokrwistości, obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.⁷

Dla rywaroksabanu zgłaszano stwierdzone wtórne powikłania po ciężkim krwawieniu, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowane są leki przeciwzakrzepowe, należy zawsze uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.⁸

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych z dwóch badań fazy II i jednego badania fazy III, przeprowadzonych metodą otwartą, z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną. Badania te objęły dzieci i młodzież w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie podobne pomiędzy rywaroksabanem a produktem porównawczym w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży.⁹

Profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych oraz spójny wśród podgrup wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów. U dzieci i młodzieży zgłaszano częściej niż u dorosłych:¹⁰

• ból głowy (bardzo często, 16,7%)
• gorączkę (bardzo często, 11,7%)
• krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%)
• wymioty (bardzo często, 10,7%)
• tachykardię (często, 1,5%)
• zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%)
• zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%)

Podobnie jak u dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego.¹¹

Szczegółowy wykaz działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz układów i narządów.¹²

Objaśnienia dotyczące wybranych działań niepożądanych:¹³

• A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego.
• B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat.
• C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:¹⁴

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁵