Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX08). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne w różnych wskazaniach psychiatrycznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon charakteryzuje się jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny o unikatowych właściwościach farmakologicznych. Profil receptorowy leku opiera się na wysokim powinowactwie do receptorów serotoninergicznych 5-HT₂ oraz dopaminergicznych D₂. Dodatkowo rysperydon wiąże się z receptorami alfa₁-adrenergicznymi, a z mniejszym powinowactwem także z receptorami histaminergicznymi H₁ oraz receptorami α-2-adrenergicznymi. Co istotne, substancja nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Kluczową cechą rysperydonu jest to, że mimo iż działa jako silny antagonista receptorów D₂, co odpowiada za jego skuteczność w leczeniu objawów wytwórczych schizofrenii, w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami. Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych może przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych. Ta równowaga receptorowa rozszerza spektrum działania terapeutycznego rysperydonu również na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna rysperydonu

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w terapii schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, w których wzięło udział ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Przeprowadzone badania dostarczyły istotnych dowodów na skuteczność leku w różnych schematach dawkowania:⁴

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z dawkowaniem stopniowo zwiększanym do 10 mg/dobę (w dwóch dawkach podzielonych), rysperydon wykazał istotną przewagę nad placebo w ocenie przy użyciu Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS).⁵
• W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), wszystkie grupy otrzymujące rysperydon wykazały statystycznie lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) w porównaniu z placebo.⁶
• W kolejnym 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), zaobserwowano istotnie lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷
• W 4-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem dwóch stałych dawek rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawanych raz dziennie), obydwie grupy otrzymujące rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w odsetku pacjentów z odpowiedzią kliniczną (definiowaną jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS). ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

Długoterminowa skuteczność rysperydonu została oceniona w badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy w większości spełniali kryteria DSM-IV dla schizofrenii i byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie w trakcie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej rysperydon w dawce od 2 mg do 8 mg na dobę lub haloperydol, a następnie obserwowano ich przez okres od 1 do 2 lat pod kątem wystąpienia nawrotów choroby. Wyniki wykazały, że u pacjentów przyjmujących rysperydon czas do wystąpienia nawrotu był znacząco dłuższy w porównaniu z pacjentami leczonymi haloperydolem.⁹

Epizody maniakalne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na grupie około 820 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV. Badania wykazały, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była zmiana wyniku w Skali Oceny Manii Younga (YMRS) w 3. tygodniu leczenia w stosunku do wartości wyjściowej.¹⁰

Drugorzędowe wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów z klinicznie istotną poprawą (definiowaną jako zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego) po 3 tygodniach był znacząco wyższy w grupie przyjmującej rysperydon niż w grupie placebo.¹¹

W jednym z trzech badań uwzględniono również grupę otrzymującą haloperydol i zastosowano 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność terapeutyczna utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego, a zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS w 12. tygodniu była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹²

Oceniono również skuteczność rysperydonu w terapii skojarzonej ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii. W jednym z dwóch 3-tygodniowych badań obejmujących łącznie około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I, rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg na dobę), podawany jednocześnie z litem lub walproinianem, wykazał większą skuteczność niż monoterapia litem lub walproinianem w odniesieniu do zmiany całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹³

W drugim 3-tygodniowym badaniu, rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg na dobę) w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia tymi lekami w zakresie obniżenia wyniku w skali YMRS. Jako prawdopodobną przyczynę niepowodzenia tego badania wskazano indukcję klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadziło do uzyskiwania subterapeutycznych stężeń rysperydonu i jego aktywnego metabolitu. Po wykluczeniu w analizie post-hoc grupy otrzymującej karbamazepinę, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem wykazał większą skuteczność w obniżaniu wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią tymi lekami.¹⁴

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁵

Schematy dawkowania różniły się w poszczególnych badaniach:

• W jednym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę
• W dwóch pozostałych badaniach zastosowano elastyczne dawkowanie, podając rysperydon w dawkach od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę¹⁶

Wyniki badań wykazały statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczącą skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Oceny dokonywano przy użyciu Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI).¹⁷

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od kilku kluczowych czynników:

• Wyniku w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE), a więc stopnia zaawansowania otępienia
• Uspokajających właściwości rysperydonu
• Obecności lub braku psychozy
• Typu otępienia (związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego)¹⁸

Dzieci i młodzież z zaburzeniami zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach, które objęły 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Pacjenci ci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzeń zachowania (DBD) i charakteryzowali się graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i/lub upośledzeniem psychicznym.¹⁹

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacząco skuteczniejszy od placebo w osiąganiu pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF) względem wartości początkowej w 6. tygodniu leczenia.²⁰