Właściwości farmakokinetyczne
Rispolept 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu – wprowadzenie

Rysperydon dostępny w postaci tabletek powlekanych (Rispolept) wykazuje biorównoważność z postacią roztworu doustnego. Istotnym aspektem farmakokinetyki tego leku jest metabolizacja do aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu, który cechuje się podobnym profilem farmakologicznym jak związek macierzysty. Łącznie rysperydon i 9-hydroksyrysperydon tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie 1-2 godzin od momentu przyjęcia. Bezwzględna biodostępność rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70%, z zauważalną zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV=25%). Względna biodostępność leku uwolnionego z postaci tabletki w porównaniu z roztworem jest wysoka i wynosi 94% (CV=10%).²

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie rysperydonu, co stanowi istotną zaletę w kontekście stosowania klinicznego – lek może być podawany zarówno w trakcie posiłków, jak i między nimi. Stan stacjonarny stężenia rysperydonu jest osiągany szybko, u większości pacjentów w ciągu jednego dnia terapii. W przypadku aktywnego metabolitu (9-hydroksyrysperydonu) stan stacjonarny występuje nieco później, po 4-5 dniach regularnego stosowania leku.³

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 1-2 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie do tkanek. W osoczu rysperydon wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Główne szlaki metaboliczne

Podstawowym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest hydroksylacja przy udziale enzymu CYP2D6 z utworzeniem 9-hydroksyrysperydonu. Izoenzym ten podlega polimorfizmowi genetycznemu, co skutkuje istnieniem w populacji osób o różnej aktywności tego enzymu. U osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 proces przekształcania rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu przebiega szybko, podczas gdy u osób słabo metabolizujących konwersja jest znacznie wolniejsza.⁵

Pomimo różnic w proporcjach stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu (u osób intensywnie metabolizujących stężenie rysperydonu jest mniejsze, a 9-hydroksyrysperydonu większe niż u osób słabo metabolizujących), farmakokinetyka łącznej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej pozostaje zbliżona niezależnie od statusu metabolicznego pacjenta. Dotyczy to zarówno pojedynczej dawki, jak i dawkowania wielokrotnego.⁶

Obok hydroksylacji, alternatywnym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach mających znaczenie kliniczne nie wywiera istotnego hamującego wpływu na metabolizm innych leków ulegających przemianom przy udziale głównych izoenzymów cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁷

Wydalanie i parametry farmakokinetyczne

Wydalanie rysperydonu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania doustnego, 70% dawki jest eliminowane z moczem, natomiast 14% z kałem. W moczu wykrywa się zarówno rysperydon, jak i 9-hydroksyrysperydon, które łącznie stanowią 35-45% podanej dawki. Pozostała część to nieaktywne metabolity.⁸

Po podaniu doustnym pacjentom z zaburzeniami psychotycznymi, okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin. Znacznie dłuższy jest okres półtrwania w fazie eliminacji aktywnego metabolitu (9-hydroksyrysperydonu) oraz łącznej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, który wynosi 24 godziny. Ta cecha farmakokinetyczna uzasadnia możliwość podawania rysperydonu raz na dobę.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek stosowanych terapeutycznie, stężenie rysperydonu w osoczu wykazuje zależność proporcjonalną do zastosowanej dawki. Oznacza to, że farmakokinetyka rysperydonu charakteryzuje się liniowością, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności efektów terapeutycznych i potencjalnych działań niepożądanych w zależności od dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki rysperydonu doustnie wykazały istotne różnice u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi osobami. U osób starszych obserwowano:¹¹

• Wyższe stężenia w osoczu (średnio o 43%)
• Dłuższy okres półtrwania (o 38%)
• Zmniejszony klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (o 30%)

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U dorosłych z zaburzeniami czynności nerek obserwowano zmiany parametrów farmakokinetycznych czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, których nasilenie było proporcjonalne do stopnia dysfunkcji nerek:¹²

Powyższe dane wskazują na znaczne wydłużenie okresu półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – o około 50% przy umiarkowanym upośledzeniu funkcji oraz około 70% przy ciężkim upośledzeniu w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje na poziomie porównywalnym do osób zdrowych. Jednakże stężenie wolnej (niezwiązanej z białkami) frakcji rysperydonu ulega istotnemu zwiększeniu o 37,1%, co może potencjalnie wpływać na efekt farmakologiczny.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne dotyczące klirensu i okresu półtrwania w fazie eliminacji rysperydonu podanego doustnie, jak również czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, nie wykazywały istotnych różnic u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do młodych, zdrowych osób dorosłych.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, jego aktywnego metabolitu (9-hydroksyrysperydonu) oraz łącznej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w populacji pediatrycznej są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych. Oznacza to, że podstawowe mechanizmy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku funkcjonują podobnie niezależnie od wieku pacjenta, co stanowi istotną informację przy ustalaniu schematów dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁶

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu czynników takich jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu i jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Brak znaczących różnic w profilu farmakokinetycznym związanych z tymi czynnikami wskazuje na podobną biodostępność i metabolizm leku niezależnie od tych zmiennych demograficznych i behawioralnych.¹⁷