Właściwości farmakodynamiczne leku Ridlip

Ridlip, zawierający jako substancję czynną rozuwastatynę, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to lek o precyzyjnym działaniu przeciwmiażdżycowym, który wykazuje złożony wpływ na gospodarkę lipidową organizmu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A), który ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi kluczowe miejsce działania leków hipocholesterolemicznych.²

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL. Równolegle lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości lipoprotein LDL i VLDL w krążeniu.³

Efekty farmakodynamiczne

Ridlip wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, objawiający się:

• Zmniejszeniem stężenia zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• Redukcją cholesterolu całkowitego
• Obniżeniem stężenia triglicerydów
• Zwiększeniem stężenia frakcji HDL-cholesterolu

⁴

Dodatkowo Ridlip wpływa korzystnie na inne parametry lipidowe, powodując zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia lipoproteiny ApoA-I. Wszystkie te efekty przyczyniają się do poprawy współczynników aterogenności, w tym: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Poniższa tabela przedstawia szczegółową reakcję na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Istotną cechą farmakokinetyczną rozuwastatyny jest szybki początek działania – efekt terapeutyczny osiągany jest już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, przy czym 90% maksymalnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Liczne badania kliniczne wykazały, że Ridlip jest skuteczny w leczeniu hipercholesterolemii (z hipertriglicerydemią lub bez niej) niezależnie od czynników demograficznych, takich jak rasa, płeć czy wiek pacjenta. Równie istotne jest to, że skuteczność leku nie zmienia się u osób z chorobami współistniejącymi, jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁷

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim podstawowym stężeniem LDL-C wynoszącym około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Co szczególnie istotne, około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).⁸

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawkach 20-80 mg, zwiększając dawkowanie w sposób wymuszony. Wszystkie stosowane dawki skutecznie zmniejszały stężenie lipidów, przyczyniając się do osiągnięcia przez pacjentów założonych celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano znaczącą redukcję stężenia LDL-C o 53%. Co ważne, 33% pacjentów osiągnęło docelowe stężenie LDL-C (<3 mmol/l) zgodnie z zaleceniami EAS.⁹

W przypadku rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, badanie przeprowadzone na grupie 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki od 20 do 40 mg wykazało średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22% w całej populacji badanej.¹⁰

Terapia skojarzona

Badania kliniczne obejmujące ograniczoną liczbę pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z kwasem nikotynowym prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR

Badanie METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, które oceniało wpływ rozuwastatyny na postęp subklinicznej miażdżycy naczyń tętniczych. W badaniu wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (<10% w 10-letniej skali Framingham) i średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl).¹²

Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg lub placebo przez okres 2 lat. Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT (grubości ściany tętnicy szyjnej) mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie otrzymującej rozuwastatynę zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).¹³

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto w badaniu METEOR uczestniczyli pacjenci z niskim ryzykiem choroby wieńcowej, co nie stanowi reprezentatywnej grupy dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Ta najwyższa dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁴

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym. Badaniem objęto 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat), których losowo przydzielono do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁵

W grupie pacjentów przyjmujących rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹⁶

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20%) wykazała statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów (p=0,193).¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do przerwania terapii były:¹⁹

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

²⁰

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie 12-tygodniowe z 40-tygodniową fazą otwartą

W badaniu klinicznym obejmującym populację pediatryczną przeprowadzono podwójnie zaślepioną, randomizowaną, wieloośrodkową, kontrolowaną placebo, 12-tygodniową próbę (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), po której nastąpiła 40-tygodniowa (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwarta faza badania polegająca na zwiększaniu dawki rozuwastatyny. Uczestnikami byli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta z co najmniej rocznym okresem po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²²

W początkowym etapie badania podawano rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez kolejne 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.²³

Efekty leczenia rozuwastatyną były następujące:

• Dawka 5 mg – obniżenie stężenia LDL-C o 38,3%
• Dawka 10 mg – obniżenie stężenia LDL-C o 44,6%
• Dawka 20 mg – obniżenie stężenia LDL-C o 50,0%

W porównaniu z grupą placebo, w której zaobserwowano zmniejszenie o 0,7%.²⁴

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny maksymalnie do 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono negatywnego wpływu terapii na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.²⁶

Badanie 2-letnie z zwiększaniem dawki

W 2-letnim, otwartym badaniu klinicznym z wymuszonym zwiększaniem dawki do dawki docelowej uczestniczyło 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. W zależności od wieku dozwolone było następujące zwiększanie dawki:²⁷

• Pacjenci w wieku od 6 do 9 lat (n=64) – maksymalnie do 10 mg raz na dobę
• Pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (n=134) – maksymalnie do 20 mg raz na dobę

²⁸

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych obserwowano następujące redukcje:²⁹

• Grupa wiekowa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Grupa wiekowa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl)
• Grupa wiekowa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

³⁰

Rozuwastatyna w dawkach 5, 10 i 20 mg wykazała również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.³¹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową pacjentów.³²

Badanie u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny badano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia, które objęło 14 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z następujących faz:³³

1. 4-tygodniowa aktywna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. Faza cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

³⁴

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³⁵

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Wykazano również statystycznie istotne zmniejszenie następujących parametrów:³⁶

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

³⁷

Zanotowano także redukcję w zakresie TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁸

U jednego pacjenta, u którego zwiększono dawkę do 40 mg, zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁹

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z badanych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.⁴⁰

W innym badaniu obejmującym 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy uczestniczyli w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, zaobserwowano następujące redukcje po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg:⁴¹

• LDL-C: 21,0%
• Cholesterol całkowity: 19,2%
• Cholesterol nie-HDL: 21,0%

Wyniki te były spójne z obserwowanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.⁴²

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.⁴³