Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Reltebon 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Reltebon (substancja czynna: chlorowodorek oksykodonu) obejmują badania dotyczące potencjalnego wpływu teratogennego, rakotwórczego oraz mutagennego leku, a także jego wpływu na rozrodczość. Badania te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego u ludzi.

Wpływ na płodność i rozrodczość

W badaniach przedklinicznych wykazano, że oksykodon nie wywiera negatywnego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów obojga płci przy stosowaniu dawek do 8 mg/kg masy ciała. W tym zakresie dawkowania nie obserwowano zaburzeń zdolności rozrodczych, co sugeruje względne bezpieczeństwo substancji w kontekście płodności.¹

Ocena potencjału teratogennego

Teratogenność to zdolność substancji do wywoływania wad rozwojowych płodu. W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono działania teratogennego oksykodonu przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała, a u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała. Jednak szczegółowa analiza wyników ujawniła pewne zmiany anatomiczne u płodów królików.²

U królików, przy analizie pojedynczych płodów zaobserwowano statystycznie istotne, zależne od dawki zwiększenie częstości wad rozwojowych, które obejmowały:³

• Zwiększoną częstość występowania 27 kręgów przedkrzyżowych
• Zwiększoną częstość występowania dodatkowych par żeber

Podczas oceny całych miotów, zwiększenie liczby kręgów przedkrzyżowych do 27 stwierdzono jedynie w grupie królików otrzymujących najwyższą badaną dawkę 125 mg/kg. Należy podkreślić, że ta dawka powodowała również ciężką farmakotoksyczność u ciężarnych samic, co mogło mieć wpływ na obserwowane anomalie.⁴

Rozwój okołoporodowy i poporodowy

W badaniach nad rozwojem około- i poporodowym u szczurów zaobserwowano:⁵

• Spadek masy ciała samic matczynych przy dawkach ≥ 2 mg/kg/dobę w porównaniu do grupy kontrolnej
• Zmniejszone spożycie pokarmu przez samice przy dawkach ≥ 2 mg/kg/dobę
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa (pokolenie F1) pochodzącego od matek otrzymujących dawkę 6 mg/kg/dobę

Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na parametry rozwoju fizycznego, motorycznego oraz sensorycznego potomstwa. Nie zaobserwowano również zaburzeń wskaźników behawioralnych i reprodukcyjnych w pokoleniu F1. Ustalono poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu) dla potomstwa F1 na poziomie 2 mg/kg/dobę, podczas gdy efekty na masę ciała były widoczne przy dawce 6 mg/kg/dobę.⁶

W żadnym z przeprowadzonych badań dotyczących rozwoju okołoporodowego przy różnych poziomach dawkowania nie wykazano wpływu na pokolenie F2, co wskazuje na brak efektów transgeneracyjnych.⁷

Potencjał rakotwórczy

Należy zauważyć, że nie przeprowadzano długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy oksykodonu, co stanowi istotne ograniczenie wiedzy o bezpieczeństwie długoterminowego stosowania leku.⁸

Potencjał mutagenny

W ocenie potencjału mutagennego uwzględniono wyniki badań przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Dostępne dane wskazują, że ryzyko działania genotoksycznego oksykodonu u ludzi jest minimalne lub nie występuje. Ta obserwacja dotyczy jednak tylko stężeń osiąganych w organizmie człowieka po podaniu dawek terapeutycznych.⁹

Podsumowując przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania oksykodonu zawartego w preparacie Reltebon, należy podkreślić, że substancja nie wykazuje istotnego wpływu teratogennego w dawkach terapeutycznych, a potencjał mutagenny przy zastosowaniu dawek leczniczych jest minimalny. Brak jednak kompleksowych danych dotyczących potencjału rakotwórczego w dłuższym okresie stosowania. Obserwowane efekty toksyczne u zwierząt doświadczalnych występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.¹⁰