Właściwości farmakokinetyczne
Ramladio 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Ramladio

Produkt leczniczy Ramladio zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które wykazują odmienne parametry farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych.¹

Ramipryl – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu godziny od przyjęcia. Współczynnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, określony na podstawie ilości substancji odzyskiwanej w moczu. Co istotne, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na stopień wchłaniania leku.²

Ramiprylat, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, wykazuje biodostępność na poziomie 45% po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia dawki ramiprylu. Przy standardowym schemacie dawkowania raz na dobę, stan równowagi dynamicznej ramiprylatu jest osiągany po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja

Zarówno ramipryl jak i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza, jednak w różnym stopniu. Dla ramiprylu odsetek związany z białkami osocza wynosi około 73%, natomiast w przypadku ramiprylatu jest to około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Głównym metabolitem jest ramiprylat, który wykazuje aktywność farmakologiczną. Ponadto powstają: ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Profil eliminacji ramiprylatu z osocza ma charakter wielofazowy, co wynika z silnego, ulegającego wysyceniu wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji tego połączenia. Te właściwości odpowiadają za wydłużoną fazę końcowej eliminacji, gdy stężenia w osoczu są bardzo niskie.⁶

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podaniu ramiprylu raz na dobę zależy od dawki i wynosi:

• 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg
• dłuższy w przypadku dawek 1,25-2,5 mg

Ta różnica w okresie półtrwania jest spowodowana ulegającą wysyceniu zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Konsekwencją tego jest zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na metabolizm ramiprylu poprzez zmniejszenie aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji proces przemiany ramiprylu do ramiprylatu przebiega wolniej, co prowadzi do zwiększonego stężenia ramiprylu w osoczu. Jednakże, maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Karmienie piersią

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu nie udaje się wykryć jego stężenia w mleku kobiet karmiących piersią. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących wpływu wielokrotnego podawania leku na jego stężenie w mleku.¹⁰

Amlodypina – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Biodostępność bezwzględna amlodypiny szacuje się na poziomie 64-80%. Maksymalne stężenie we krwi osiąga w ciągu 6-12 godzin od przyjęcia dawki terapeutycznej. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg.¹¹

Amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza, co wykazano w badaniach in vitro. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹²

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, przy czym powstałe metabolity są nieaktywne farmakologicznie.¹³

Wydalanie amlodypiny i jej metabolitów następuje głównie przez nerki: około 10% związku macierzystego (niezmienionej amlodypiny) oraz 60% metabolitów jest wydalanych z moczem.¹⁴

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby dochodzi do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co skutkuje:

• Wydłużeniem okresu półtrwania
• Zwiększeniem wartości AUC (pola pod krzywą stężenie-czas) o około 40-60%

Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne i mogą wymagać modyfikacji dawkowania.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku farmakokinetyka amlodypiny wykazuje pewne odrębności w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny jak u młodszych pacjentów
• Klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się
• Następuje zwiększenie AUC
• Wydłuża się okres półtrwania w fazie eliminacji

Podobne zmiany farmakokinetyczne obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Modyfikacje te są zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁶

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników aktywnych

Wpływ zaburzeń narządowych na farmakokinetykę produktu leczniczego Ramladio

Zarówno zaburzenia czynności nerek jak i wątroby wpływają na parametry farmakokinetyczne obu składników aktywnych preparatu Ramladio:

• Zaburzenia czynności nerek – prowadzą do zmniejszenia klirensu nerkowego ramiprylatu, co skutkuje podwyższeniem jego stężenia w osoczu i wydłużeniem czasu eliminacji
• Zaburzenia czynności wątroby:
  • Dla ramiprylu – spowalniają metabolizm do aktywnego ramiprylatu, zwiększając stężenie ramiprylu w osoczu
  • Dla amlodypiny – zmniejszają klirens, wydłużają okres półtrwania i zwiększają AUC o 40-60%
• Podeszły wiek – wpływa głównie na farmakokinetykę amlodypiny, powodując zmniejszenie jej klirensu, zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania

Powyższe zmiany farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów mogą wymagać odpowiedniego dostosowania dawkowania produktu leczniczego Ramladio.¹⁷