Właściwości farmakokinetyczne
Ramizek Combi 5 mg + 5 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Ramizek Combi

Produkt leczniczy Ramizek Combi zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, których profile farmakokinetyczne charakteryzują się odmiennymi właściwościami. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych obu składników aktywnych w aspekcie ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl ulega szybkiej absorpcji z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po upływie jednej godziny. Badania oparte na ilości substancji odzyskiwanej z moczu wykazały, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i pozostaje na względnie stałym poziomie niezależnie od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg kształtuje się na poziomie 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin od przyjęcia dawki ramiprylu. Stan stacjonarny (równowaga dynamiczna) ramiprylatu w osoczu, po standardowym dawkowaniu raz na dobę, ustala się po około czterech dobach regularnego przyjmowania leku.²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 73%. W przypadku ramiprylatu wiązanie z białkami osocza jest nieco niższe i wynosi około 56%.³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitej biotransformacji w organizmie. Głównym metabolitem jest ramiprylat o działaniu farmakologicznym. Dodatkowo ramipryl jest przekształcany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁴

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane przede wszystkim przez nerki. Eliminacja ramiprylatu z osocza przebiega wielofazowo. Ze względu na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację z tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji, przebiegającą przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, natomiast ulega wydłużeniu przy mniejszych dawkach (1,25-2,5 mg). Zjawisko to wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.⁵

W badaniach dotyczących przenikania leku do mleka matki stwierdzono, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ani substancji macierzystej, ani jej metabolitów w mleku matki. Nie są jednak znane skutki długotrwałego stosowania leku (dawki wielokrotne) na przenikanie ramiprylu i jego metabolitów do mleka matki.⁶

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które ulega wolniejszej eliminacji w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W efekcie stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów ulega zwiększeniu. Warto jednak podkreślić, że maksymalne stężenia ramiprylatu u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie różnią się znacząco od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością narządu.⁸

Dzieci i młodzież – farmakokinetyka ramiprylu

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano w grupie 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek w zakresie 0,05-0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl ulegał szybkiemu i znacznemu przekształceniu do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin po podaniu leku. Stwierdzono silną korelację między klirensem ramiprylatu a logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również dawką (p < 0,001). Wraz z wiekiem dzieci, w całym zakresie stosowanych dawek, wzrastały zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji leku.<sup data-drug="Ramizek Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 9

Porównanie parametrów farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a dorosłą wykazało, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała podawana dzieciom prowadziła do uzyskania stężenia porównywalnego do obserwowanego u osób dorosłych przyjmujących ramipryl w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała stosowana u dzieci skutkowała uzyskaniem stężeń wyższych niż u dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina cechuje się dobrą biodostępnością. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na poziomie 64-80%. Istotny jest fakt, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza, sięgający około 97,5%.¹²

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie leku – raz na dobę. Lek podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, prowadzącemu do powstania nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w formie metabolitów.¹³

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – amlodypina

Dane kliniczne dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o około 40-60%.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. Natomiast u osób starszych stwierdza się tendencję do zmniejszania klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany farmakokinetyczne obserwowane są u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdzie zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji koreluje z wiekiem badanych pacjentów.¹⁵

Dzieci i młodzież – farmakokinetyka amlodypiny

Farmakokinetyka amlodypiny w populacji pediatrycznej została zbadana w ramach populacyjnego badania farmakokinetycznego obejmującego 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Badani otrzymywali amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg, podawaną raz lub dwa razy na dobę.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że typowy klirens doustny (CL/F) amlodypiny jest zróżnicowany płciowo i wiekowo. U dzieci w wieku 6-12 lat oraz młodzieży w wieku 13-17 lat wartości klirensu doustnego wynosiły odpowiednio: 22,5 l/h i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 l/h i 21,3 l/h u dziewcząt. W badaniu zaobserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie narażenia na lek. Należy podkreślić, że dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są wysoce ograniczone.¹⁷

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych produktu Ramizek Combi