Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramizek Combi

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla substancji aktywnych wchodzących w skład preparatu Ramizek Combi (ramipryl i amlodypina) dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród oraz potencjału mutagennego i karcynogennego tych substancji.¹

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że podawanie doustnych dawek ramiprylu nie powoduje ostrej toksyczności u gryzoni i psów.²

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej, w których ramipryl podawano doustnie przez długi okres szczurom, psom i małpom. U wszystkich trzech badanych gatunków zaobserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.³

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku, związanej z jego mechanizmem działania jako inhibitora konwertazy angiotensyny.⁴

W badaniach tolerancji przewlekłej ustalono, że szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę bez wystąpienia szkodliwego działania.⁵

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu na rozmnażanie u szczurów, królików i małp nie wykazały teratogennych właściwości ramiprylu. Nie zaobserwowano również zmniejszenia płodności zarówno u samic, jak i u samców szczura.⁶

Jednak podawanie ramiprylu samicom szczura podczas ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek u potomstwa w postaci poszerzenia miedniczek nerkowych.⁷

Dodatkowo zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.⁸

Genotoksyczność

Szczegółowe badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach i myszach wykazano, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:¹⁰

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów przy podawaniu dawek do 10 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 8-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Badania te przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹¹

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność

W badaniach potencjału rakotwórczego podawano amlodypinę szczurom i myszom w karmie przez okres dwóch lat. Zwierzęta otrzymywały dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. W tych warunkach nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹³

Największa dawka stosowana w tych badaniach (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy oraz dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała w przypadku szczurów.¹⁴

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań mutagennych amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁵

Zestawienie istotnych danych przedklinicznych