Właściwości farmakodynamiczne
Ramizek Combi 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu Ramizek Combi

Produkt Ramizek Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09 BB07). Lek zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które wykazują synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez odmienne mechanizmy działania.¹

Ramipryl – mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po metabolizacji przekształca się w aktywny metabolit – ramiprylat. Substancja ta hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I, nazywany również konwertazą angiotensyny lub kininazą II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym. Ponadto enzym ten uczestniczy w rozkładzie bradykininy – związku o właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne.²

Działanie ramiprylu polega na zmniejszeniu wytwarzania angiotensyny II oraz hamowaniu rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie jego wydzielania. Warto zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z niższą aktywnością reniny występującą w tej populacji.³

Ramipryl – działanie farmakodynamiczne

Podanie ramiprylu powoduje znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego, bez istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki i wskaźniku przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po doustnym podaniu pojedynczej dawki jest obserwowany po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Efekt hipotensyjny pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Podczas ciągłego leczenia ramiprylem maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy jest zazwyczaj osiągany po 3-4 tygodniach terapii. Wykazano, że działanie to utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia, trwającego nawet 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁵

Ramipryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność ramiprylu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym została potwierdzona w badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które było randomizowanym badaniem klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem ponad 9200 pacjentów. Do badania włączono osoby ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej: pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie HDL lub palenie tytoniu).⁶

Badanie wykazało, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru – zarówno każdego z tych zdarzeń z osobna, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).⁷

W podgrupie badania HOPE, określanej jako MICRO-HOPE, oceniano wpływ dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat (bez górnej granicy wieku), przeważnie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem. Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) pacjentów leczonych ramiprylem i u 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo rozwinęła się jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody naukowe, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II nie przynosi dodatkowych korzyści klinicznych, a może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Potwierdzają to wyniki dużych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).⁹

Badania te wykazały brak istotnych korzyści dotyczących funkcji nerek i/lub parametrów sercowo-naczyniowych, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Również badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren obserwowano częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Ramipryl – stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, przeliczanych w zależności od masy ciała.¹²

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze uległo istotnemu obniżeniu przy średnich i dużych dawkach ramiprylu u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹³

Efekt ten nie został potwierdzony w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym zwiększano dawkę ramiprylu, przeprowadzonym u 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). W tym badaniu zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe uległo jedynie niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciło do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie przy żadnym z trzech badanych zakresów dawek ramiprylu (dawki małe: 0,625 mg – 2,5 mg, dawki średnie: 2,5 mg – 10 mg, dawki duże: 5 mg – 20 mg, przeliczane odpowiednio do masy ciała). W badaniach pediatrycznych nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki ramiprylu.¹⁴

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał wapniowy lub antagonista jonów wapnia). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny wynika przede wszystkim z bezpośredniego efektu rozkurczającego mięśnie gładkie tętnic. Mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przez amlodypinę nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że lek ten zmniejsza niedokrwienie poprzez dwa główne mechanizmy:¹⁶

• Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), przeciwko któremu pracuje serce. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.¹⁷
• Prawdopodobnie amlodypina rozszerza również główne tętnice wieńcowe oraz tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach z prawidłową perfuzją, jak i w strefach niedokrwienia. Taki efekt prowadzi do zwiększenia podaży tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica piersiowa typu Prinzmetala lub dławica odmienna).¹⁸

Stosowanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, które utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się ostrego niedociśnienia tętniczego.¹⁹

Warto podkreślić, że stosowanie amlodypiny nie wiąże się z niekorzystnymi skutkami metabolicznymi ani ze zmianami stężenia lipidów w osoczu, co jest szczególnie istotne w terapii pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami. Lek ten można bezpiecznie stosować u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁰

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca oceniano w długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo PRAISE-2. Badanie to objęło pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA bez objawów podmiotowych lub przedmiotowych wskazujących na istniejącą chorobę niedokrwienną serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych. Wyniki wykazały, że amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak w tej populacji pacjentów jej stosowanie wiązało się z częstszym występowaniem obrzęku płuc.²¹

Amlodypina – badanie ALLHAT

Dużym badaniem oceniającym skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego było randomizowane badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Badanie miało na celu porównanie nowych metod leczenia: amlodypiny (w dawce 2,5-10 mg na dobę) lub lizynoprylu (w dawce 10-40 mg na dobę) z terapią diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (w dawce 12,5-25 mg na dobę) jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.²²

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których losowo przydzielono do badanych grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U wszystkich pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%), lub aktualne palenie tytoniu (21,9%). ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 23}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,07], p = 0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p < 0,001). Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy grupami amlodypiny i chlorotalidonu (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).<sup data-drug="Ramizek Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 24

Amlodypina – stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci została potwierdzona w badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z nadciśnieniem wtórnym. Badanie wykazało, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg zmniejszała skurczowe ciśnienie tętnicze znacznie skuteczniej niż placebo, przy czym różnica między obiema dawkami nie była statystycznie istotna.²⁵

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu wieku dorosłego.²⁶

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań produktu Ramizek Combi ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.²⁷