Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil, będący substancją czynną produktu leczniczego Quator, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach wzwodu (kod ATC: G04BE08). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz wykazuje szerokie zastosowanie kliniczne w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest silnym, selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Mechanizm działania tadalafilu różni się nieco w zależności od wskazania terapeutycznego.²

W zaburzeniach erekcji i łagodnym rozroście gruczołu krokowego, tadalafil działa poprzez zwiększenie stężenia cGMP w ciałach jamistych po stymulacji seksualnej i uwolnieniu tlenku azotu. Prowadzi to do relaksacji mięśni gładkich i zwiększonego napływu krwi do tkanek członka, co skutkuje wystąpieniem erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil jest skuteczny tylko w przypadku wystąpienia stymulacji seksualnej.³

Mechanizm działania tadalafilu w łagodnym rozroście gruczołu krokowego opiera się na wpływie hamowania PDE5 na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza i naczyń doprowadzających krew. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co tłumaczy łagodzenie objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dodatkowo, działanie to jest wspomagane przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.⁴

W tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH), tadalafil działa na zaburzenie uwalniania tlenku azotu przez śródbłonek naczyń, co skutkuje zmniejszonym stężeniem cGMP w mięśniówce gładkiej naczyń płucnych. PDE5 jest główną fosfodiesterazą w naczyniach płuc, a jej zahamowanie przez tadalafil zwiększa stężenie cGMP, prowadząc do rozluźnienia mięśniówki gładkiej naczyń płucnych i rozszerzenia łożyska naczyniowego płuc.⁵

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością względem fosfodiesterazy typu 5. Jego działanie jest znacząco silniejsze wobec PDE5 niż wobec innych izoenzymów fosfodiesterazy:⁶

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>7}
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – co jest szczególnie istotne, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość serca^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>8}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁹
• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>10}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia erekcji

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji. Wykazały one następujące efekty terapeutyczne:¹¹

Czas działania: Tadalafil wykazuje zdolność do poprawy erekcji i umożliwienia odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co istotne, początek działania jest bardzo szybki – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.¹²

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów: W badaniach oceniających dawki od 2 do 100 mg, którymi objęto 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), o różnej etiologii, w różnym wieku (21-86 lat) i zróżnicowanych etnicznie, wykazano znaczącą przewagę tadalafilu nad placebo:¹³

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji, w porównaniu z 35% w grupie placebo¹⁴
• Skuteczność zależnie od nasilenia zaburzeń: pacjenci z zaburzeniami erekcji o łagodnym nasileniu (86% skuteczności), umiarkowanym (83%) i ciężkim (72%), wobec odpowiednio 45%, 42% i 19% w grupie placebo¹⁵
• 75% udanych stosunków płciowych w grupie przyjmującej tadalafil, w porównaniu z 32% w grupie placebo¹⁶

Skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę: W badaniach oceniających tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg raz na dobę u 853 pacjentów wykazano:¹⁷

• W ogólnej populacji średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg oraz 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% dla placebo¹⁸
• U pacjentów z zaburzeniami erekcji w przebiegu cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 41% i 46% dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo¹⁹
• W badaniu pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla tadalafilu 5 mg i 52% dla placebo²⁰

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego oceniono w 4 badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, z udziałem ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tego schorzenia.²¹

Wyniki badań wykazały istotną poprawę mierzoną w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego:

• Dla tadalafilu w dawce 5 mg poprawa wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktów w czterech badaniach²²
• Dla placebo poprawa wynosiła odpowiednio -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktów²³

Co istotne, poprawa wyników w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego wystąpiła szybko – już po pierwszym tygodniu stosowania leku.²⁴

W jednym z badań porównano również skuteczność tadalafilu z tamsulozyną (0,4 mg) i placebo. Poprawa wyników w międzynarodowej skali punktowej objawów wyniosła:²⁵

• -6,3 punktu dla tadalafilu 5 mg
• -5,7 punktu dla tamsulozyny 0,4 mg
• -4,2 punktu dla placebo

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH)

Skuteczność tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 405 pacjentów. Większość pacjentów stanowiły kobiety (78,3%) rasy kaukaskiej (80,5%), ze średnią wieku 54 lata (zakres 14-90 lat).²⁶

Charakterystyka badanej populacji:

• Etiologia PAH: przeważało idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (61,0%) oraz nadciśnienie płucne związane z kolagenowym schorzeniem naczyń (23,5%)²⁷
• Klasyfikacja czynnościowa WHO: klasa III (65,2%) i klasa II (32,1%)²⁸
• Średnia wyjściowa odległość w teście 6-minutowego marszu (6MWD): 343,6 metrów²⁹

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu po 16 tygodniach):

• Tadalafil 40 mg: zwiększenie mediany dystansu o 26 metrów po skorygowaniu względem placebo (p=0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0), średnio o 33 metry (95% CI: 15,2; 50,3)³⁰
• Poprawa widoczna była już od 8. tygodnia leczenia³¹
• Wykazano istotną poprawę (p<0,01) wyników testu 6MWD również w 12. tygodniu<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wykazano istotną poprawę (p32

Wyniki w podgrupach:

• U pacjentów przyjmujących tadalafil 40 mg w uzupełnieniu do schematu leczenia bozentanem (n=39): zwiększenie mediany dystansu o 17 metrów (p=0,09; 95% CI: -7,1; 43,0), średnio o 23 metry (95% CI; -2,4; 47,8)³³
• U pacjentów przyjmujących tylko tadalafil 40 mg (n=37): zwiększenie mediany dystansu o 39 metrów (p<0,01; 95% CI: 13,0; 66,0), średnio o 44 metry (95% CI: 19,7; 69,0)<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i 39 metrów (p34

Wyniki dotyczące innych parametrów klinicznych:

• Odsetek pacjentów z poprawą wyniku według klasyfikacji czynnościowej WHO w 16. tygodniu: podobny w grupie tadalafilu 40 mg i placebo (23% vs 21%)³⁵
• Odsetek pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego w 16. tygodniu: mniejszy w grupie tadalafilu 40 mg (5%; 4 z 79 pacjentów) niż w grupie placebo (16%; 13 z 82 pacjentów)³⁶
• Zmiana nasilenia duszności w skali Borga: mała i nieistotna statystycznie zarówno dla tadalafilu 40 mg, jak i placebo³⁷

Poprawa jakości życia: U pacjentów leczonych tadalafilem 40 mg obserwowano istotną poprawę w następujących obszarach:³⁸

• Skala SF-36: aktywność fizyczna, role społeczne zależne od wydolności fizycznej, dolegliwości bólowe, ogólny stan zdrowia, witalność i funkcjonowanie społeczne
• Nie obserwowano poprawy w zakresie ról społecznych zależnych od kondycji emocjonalnej i stanu zdrowia psychicznego
• Skala EuroQol (EQ-5D): możliwość poruszania się, dbania o siebie, wykonywania zwykłych czynności, odczuwanie bólu/dolegliwości, nasilenie lęku/depresji oraz poprawa w wizualnej skali analogowej (VAS)³⁹

Wpływ na parametry hemodynamiczne: U 93 pacjentów oceniono wpływ tadalafilu na parametry hemodynamiczne układu krążeniowo-oddechowego. Tadalafil w dawce 40 mg powodował:<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 93 pacjentów przeprowadzono ocenę parametrów hemodynamicznych układu krążeniowo- oddechowego. Leczenie tadalafilem w dawce 40 mg powodowało zwiększenie pojemności minutowej serca (0,6 l/min), zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej (-4,3 mmHg) i oporu w naczyniach płucnych (-209 dyn.s/cm5) w porównaniu ze stanem wyjściowym (p40

• Zwiększenie pojemności minutowej serca o 0,6 l/min
• Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej o 4,3 mmHg
• Zmniejszenie oporu w naczyniach płucnych o 209 dyn.s/cm5

Warto jednak podkreślić, że w analizie post hoc wykazano, że zmiany parametrów hemodynamicznych w grupie leczonej tadalafilem 40 mg nie różniły się istotnie od wyników w grupie placebo.⁴¹

Długotrwałe leczenie PAH

357 pacjentów z badania kontrolowanego placebo zostało włączonych do długoterminowej fazy przedłużonej badania, z czego 311 otrzymywało tadalafil przez co najmniej 6 miesięcy, a 293 przez 1 rok (mediana ekspozycji 365 dni, zakres od 2 do 415 dni).⁴²

Wskaźnik przeżycia pacjentów leczonych tadalafilem po 1 roku wynosił 96,4%. Dodatkowo, u pacjentów leczonych przez rok wyniki testu 6-minutowego marszu oraz ocena w klasyfikacji czynnościowej WHO utrzymywały się na stałym poziomie.⁴³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu.⁴⁴

Badanie to było randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, z udziałem 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub placebo.⁴⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki po 48 tygodniach wykazały:⁴⁶

• Placebo: -51,0 metrów
• Tadalafil 0,3 mg/kg mc.: -64,7 metrów (p = 0,307)
• Tadalafil 0,6 mg/kg mc.: -59,1 metrów (p = 0,538)

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej, a wyniki analiz wtórnych również nie potwierdziły skuteczności leku. Profil bezpieczeństwa stosowania w badanej populacji był zasadniczo zgodny z obserwowanym u dorosłych oraz oczekiwanym u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.⁴⁷

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji i tętniczego nadciśnienia płucnego.⁴⁸