Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tadalafilu, substancji czynnej produktu leczniczego Quator, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz jego zachowania w określonych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest średnio po 2 godzinach od podania leku. Należy zaznaczyć, że nie została określona bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym.²

Istotną cechą tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień jego wchłaniania, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków. Co więcej, pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wchłaniania.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji tadalafilu wynosi około 77 litrów, co wskazuje na jego efektywne rozmieszczanie w tkankach organizmu. W stężeniach terapeutycznych, 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Warto podkreślić, że w przypadku zaburzeń czynności nerek stopień wiązania z białkami nie ulega zmianie.⁴

Przeprowadzone badania wykazały, że mniej niż 0,0005% podanej dawki tadalafilu pojawia się w nasieniu u zdrowych osób, co ma znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania produktu.⁵

Metabolizm

Tadalafil podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. W krwioobiegu głównym metabolitem jest glukuronian metylokatecholu. Ten metabolit wykazuje jednak co najmniej 13 000 razy słabsze działanie na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) niż tadalafil. W związku z tym, przy obserwowanych stężeniach metabolitu, uznaje się go za klinicznie nieaktywny.⁶

Eliminacja

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/godzinę, a średni okres półtrwania wynosi 16 godzin. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 61% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).⁷

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg, ekspozycja (AUC) na tadalafil u zdrowych osób zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Jednak w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwowano mniej proporcjonalne zwiększenie ekspozycji. Podczas podawania tadalafilu w dawce 20 mg i 40 mg raz na dobę, stan stacjonarny stężenia w osoczu jest uzyskiwany w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5 raza większa niż po podaniu pojedynczej dawki.⁸

Farmakokinetyka populacyjna

Farmakokinetyka określona w ujęciu populacyjnym u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest podobna do farmakokinetyki u osób bez zaburzeń erekcji.⁹

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie przyjmujących jednocześnie bozentanu, średnia ekspozycja na tadalafil w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 40 mg była o 26% większa w porównaniu do tej obserwowanej u zdrowych ochotników. Nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych różnic w stężeniu maksymalnym Cₘₐₓ w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wyniki badań wskazują na niższą wartość klirensu tadalafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym niż u zdrowych ochotników.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat lub więcej) klirens tadalafilu po podaniu doustnym jest mniejszy, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji (AUC) o 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami w wieku od 19 do 45 lat, którzy otrzymali dawkę 10 mg. Ten związany z wiekiem efekt nie jest jednak znaczący klinicznie i nie wymaga dostosowania dawkowania leku.¹¹

Niewydolność nerek

W farmakologicznych badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (5 mg do 20 mg) zaobserwowano następujące zależności:¹²

• Ekspozycja (AUC) na tadalafil u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób
• Ekspozycja (AUC) na tadalafil u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób
• Ekspozycja (AUC) na tadalafil u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie była dwukrotnie większa niż u zdrowych osób

U pacjentów poddawanych hemodializie, stężenie maksymalne Cₘₐₓ było o 41% większe niż u zdrowych osób. Hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu.¹³

Ze względu na zwiększoną ekspozycję (AUC) na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne i brak możliwości wpływu na klirens przez dializę, nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Niewydolność wątroby

Po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób. W przypadku rozpoczęcia leczenia tadalafilem, lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁵

Nie ma danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu u pacjentów z marskością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania tadalafilu u tych pacjentów.¹⁶

Pacjenci chorzy na cukrzycę

Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów chorych na cukrzycę była o około 19% mniejsza niż u zdrowych osób po przyjęciu dawki 10 mg. Ta różnica w ekspozycji nie wymaga jednak modyfikacji dawki.¹⁷

Rasa

W badaniach farmakodynamicznych wzięli udział ochotnicy i pacjenci z różnych grup etnicznych. Nie zaobserwowano różnic w typowej ekspozycji na tadalafil między grupami etnicznymi. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od rasy.¹⁸

Płeć

U zdrowych kobiet i mężczyzn po jednorazowym i wielokrotnym podaniu tadalafilu, nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na lek. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania ze względu na płeć.¹⁹