Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje tadalafilu z innymi lekami zostały szczegółowo zbadane głównie przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, co nie wyklucza istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol) są selektywnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, przez który metabolizowany jest głównie tadalafil. Podanie ketokonazolu w dawce 200 mg na dobę powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (10 mg) oraz zwiększenie stężenia maksymalnego Cₘₐₓ o 15%. Wyższe dawki ketokonazolu (400 mg na dobę) zwiększają ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cₘₐₓ o 22%.²

Inhibitory proteazy (np. rytonawir) również wpływają na farmakokinetykę tadalafilu. Rytonawir w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cₘₐₓ. Przy zwiększeniu dawki rytonawiru do 500 lub 600 mg dwa razy na dobę, ekspozycja (AUC) na tadalafil (20 mg) zwiększa się o 32%, natomiast Cₘₐₓ ulega zmniejszeniu o 30%.³

Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem ze względu na potencjalne zwiększenie stężenia tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.⁴

Należy również uwzględnić znaczenie białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu, których rola nie została jeszcze w pełni poznana. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi na skutek hamowania aktywności tych białek.⁵

Induktory cytochromu P450

Antybiotyki (np. ryfampicyna) będące induktorami CYP3A4 znacząco zmniejszają ekspozycję na tadalafil. Ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę zmniejsza AUC tadalafilu o 88% i Cₘₐₓ o 46% w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie został określony.⁶

Antagoniści receptora endoteliny-1 (np. bozentan) również wpływają na farmakokinetykę tadalafilu. Bozentan w dawce 125 mg dwa razy na dobę, będący substratem cytochromów CYP2C9 i CYP3A4, a także umiarkowanym induktorem CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42% oraz Cₘₐₓ o 27% przy wielokrotnym podawaniu skojarzonym. Skuteczność tadalafilu u pacjentów przyjmujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana. Tadalafil nie wpływa na ekspozycję (AUC i Cₘₐₓ) bozentanu i jego metabolitów.⁷

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. W związku z tym stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te utrzymują się przez ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Jeżeli w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem czynności układu krążenia.⁸

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe) – jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.⁹

W badaniach interakcji z alfuzosyną lub tamsulozyną, prowadzonych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, nie zaobserwowano takich działań. Jednakże, należy zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.¹⁰

Badania farmakologiczne wykazały, że tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, obejmujących produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril), produkty lecznicze blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i produkty lecznicze blokujące receptory angiotensyny II. U pacjentów dobrze kontrolowanych lekowo zmniejszenie ciśnienia podczas stosowania tadalafilu jest minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób, natomiast u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem obniżenie ciśnienia może być większe.¹¹

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem produktów leczniczych blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.¹²

Riocyguat – badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. Nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy – podczas badania klinicznego porównującego skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Jednakże, ze względu na brak badań interakcji lekowych oceniających wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – w badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten jest niewielki i nie ma znaczenia klinicznego, należy o nim pamiętać przy równoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Etynyloestradiol – wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i Cₘₐₓ o 70% w porównaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi podawanymi z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co wskazuje, że wpływ na etynyloestradiol wynika z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione.¹⁶

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450 – nie należy oczekiwać, by tadalafil w klinicznie znaczący sposób zmieniał klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁷

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny, które są substratami CYP2C9. Tadalafil nie wpływa także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.¹⁸

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.¹⁹

Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna) – tadalafil (40 mg raz na dobę) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.²⁰

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²¹

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Nie obserwowano także zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem. W badaniach alkohol spożywano na czczo, z nieprzyjmowaniem pokarmu przez 2 kolejne godziny, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie.²²

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasila zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.²³

Wpływ tadalafilu (10 mg) na funkcje poznawcze nie był nasilany przez alkohol.²⁴

Tabela interakcji lekowych i ich kliniczne znaczenie