Właściwości farmakokinetyczne leku Qsiva

Produkt leczniczy Qsiva zawiera kombinację dwóch substancji czynnych: fenterminy (w postaci chlorowodorku) oraz topiramatu, dostarczanych w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu. Farmakokinetyka obu składników charakteryzuje się specyficznymi parametrami, które determinują ich zachowanie w organizmie po podaniu doustnym.

Wchłanianie

Obie substancje czynne wchodzące w skład produktu Qsiva charakteryzują się wysoką dostępnością biologiczną. Dostępność biologiczna fenterminy wynosi od 75% do 85%, natomiast topiramatu od 81% do 95%. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Qsiva, maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu dla fenterminy osiągane jest po medianie 6 godzin (zakres 2-10 godzin), a dla topiramatu po medianie 10 godzin (zakres 7-16 godzin). Na podstawie przeprowadzonych badań nie wykazano klinicznie istotnego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną żadnej z substancji czynnych.¹

Dystrybucja

Zarówno fentermina, jak i topiramat charakteryzują się niskim odsetkiem wiązania z białkami osocza. Wiązanie z białkami osocza dla fenterminy wynosi 17,5%, natomiast dla topiramatu mieści się w zakresie 13-17%. W przypadku topiramatu zaobserwowano występowanie słabych miejsc wiązania na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach topiramatu w osoczu przekraczających 4 μg/ml in vitro. Średnia objętość dystrybucji (V/F) po podaniu doustnym pojedynczej dawki Qsiva 7,5 mg+46 mg wynosi 369 litrów dla fenterminy oraz 76,4 litra dla topiramatu.²

Metabolizm

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki obu substancji czynnych jest ich ograniczony metabolizm. Zarówno topiramat, jak i fentermina nie są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie i są eliminowane głównie w postaci niezmienionej z moczem.

W przypadku topiramatu zidentyfikowano sześć metabolitów powstających w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub sprzęgania z kwasem glukuronowym. Istotne jest jednak, że żaden z tych metabolitów nie przekracza 5% podanej dawki.

W przypadku fenterminy, badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za jej ograniczony metabolizm jest CYP3A4. Warto zaznaczyć, że topiramat wykazuje działanie jako słaby induktor CYP3A4 oraz słaby inhibitor CYP2C19 w warunkach in vitro.³

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w końcowej fazie eliminacji dla fenterminy wynosi 21 godzin, natomiast dla topiramatu jest dłuższy i wynosi 49 godzin. Pozorny całkowity klirens (CL/F) po podaniu doustnym dla fenterminy wynosi 7,84 l/godz., a dla topiramatu 1,35 l/godz.

Główną drogą eliminacji obu substancji czynnych jest wydalanie nerkowe. Około 75-85% podanej dawki fenterminy oraz około 70% podanej dawki topiramatu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku fenterminy jedynie niewielka część podanej dawki jest wydalana w postaci metabolitów – 3-4% w formie produktów p-hydroksylowanych oraz mniej niż 5% w postaci produktów N-oksydacji.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania fenterminy i topiramatu w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosił odpowiednio 21 godzin i 49 godzin. Pozorny całkowity klirens (CL/F) fenterminy i topiramatu z osocza po podaniu doustnym wynosił odpowiednio 7,84 l/godz. i 1,35 l/godz. dla fenterminy i topiramatu. Około 75-85% i 70% podanej dawki odpowiednio fenterminy lub topiramatu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Dla fenterminy 3-4% i 4

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka obu substancji czynnych wykazuje liniowość w stosunku do dawki. Zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu produktu Qsiva, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla topiramatu i fenterminy zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem dawki.

Po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego Qsiva, wartości Cmax i AUC dla fenterminy zwiększają się 2,5- do 2,9-krotnie, a dla topiramatu 3,7- do 5,2-krotnie.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek następuje zwiększenie ekspozycji na obie substancje czynne w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

W przypadku fenterminy, u pacjentów z ciężkimi, umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przewiduje się zwiększenie ekspozycji (AUCss) odpowiednio o 150%, 59% i 24%.

Dla topiramatu wzrost ekspozycji (AUCss) u pacjentów z ciężkimi, umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek wynosi odpowiednio 134%, 59% i 25%.

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Qsiva u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.⁶

Do przewidzenia poziomów ekspozycji u osób otyłych z różnym stopniem czynności nerek przeprowadzono symulacje metodą Monte Carlo przy użyciu końcowych populacyjnych modeli farmakokinetyki fenterminy i topiramatu, co przedstawiono w tabeli poniżej.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce fenterminy, podczas gdy farmakokinetyka topiramatu pozostaje niezmieniona.

W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) ekspozycja na fenterminę jest o 37% większa w porównaniu z osobami zdrowymi.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień 7-9 w skali Child-Pugh) obserwuje się zwiększenie ekspozycji na fenterminę o 60% w porównaniu z dobranymi osobami kontrolnymi.

Farmakokinetyka topiramatu nie ulega zmianie zarówno u pacjentów z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi osobami kontrolnymi.

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Qsiva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥10 w skali Child-Pugh).⁸

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek pacjentów (18-70 lat) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva.⁹

Inne szczególne grupy pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wskaźnik masy ciała (BMI) zasadniczo nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Qsiva.¹⁰