Właściwości farmakodynamiczne
Pragiola 100 mg

Mechanizm działania pregabaliny

Pregabalina jako substancja czynna stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej należy do grupy leków przeciwbólowych, dokładniej do innych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych (kod ATC: N02BF02).^[1][2]

Główny mechanizm działania pregabaliny opiera się na specyficznym wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. To oddziaływanie molekularne stanowi podstawę jej działania terapeutycznego.^[3]

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny została potwierdzona w leczeniu bólu neuropatycznego w trzech głównych modelach klinicznych: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu związanym z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.^[4]

Ocena pregabaliny obejmowała 10 kontrolowanych badań klinicznych, w których lek stosowano przez okres do 13 tygodni w schemacie dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz przez okres do 8 tygodni w schemacie dawkowania trzy razy na dobę (TID). Analizy porównawcze wykazały, że profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były zbliżone.^[5]

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni u pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano szybkie działanie przeciwbólowe pregabaliny, które pojawiało się już w pierwszym tygodniu leczenia i utrzymywało się przez cały okres badania.^[6]

Istotne z klinicznego punktu widzenia były wyniki pokazujące, że w kontrolowanych badaniach klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym aż 35% pacjentów leczonych pregabaliną osiągnęło poprawę o 50% w wynikach skali bólu, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił tylko 18%. Analiza podgrup wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od występowania senności jako działania niepożądanego:

• Wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę o 50% zaobserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów przyjmujących placebo.^[7]
• Wśród pacjentów odczuwających senność poprawę o 50% zaobserwowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną i u 16% przyjmujących placebo.^[8]

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego, poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił zaledwie 7%.^[9]

Padaczka

Terapia skojarzona z zastosowaniem pregabaliny była przedmiotem oceny w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Stosowano schematy dawkowania dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były zbliżone. Co istotne, zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia, co wskazuje na szybki początek działania przeciwpadaczkowego pregabaliny.^[10]

Monoterapia w padaczce

Pregabalina została oceniona również jako monoterapia w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek, choć oba leki charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i dobrą tolerancją.^[11]

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność pregabaliny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD) została poddana kompleksowej ocenie w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby^[12]

Wyniki badań wykazały, że pregabalina powoduje szybkie zmniejszenie nasilenia objawów GAD określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), z efektem obserwowanym już w pierwszym tygodniu leczenia.^[13]

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego odnotowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo, co potwierdza istotną klinicznie skuteczność pregabaliny w tej grupie pacjentów.^[14]

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Dotychczas nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży. Należy jednak zaznaczyć, że działania niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) były zbliżone do tych występujących u pacjentów dorosłych.^[15]

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono szereg badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny u dzieci i młodzieży:

1. 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
2. 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
3. Dwa roczne otwarte badania bezpieczeństwa z udziałem, odpowiednio, 54 i 431 pacjentów pediatrycznych z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat^[16]

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w populacji pediatrycznej w porównaniu z badaniami u dorosłych pacjentów z padaczką.^[17]

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (w wieku 4-16 lat) zastosowano trzy grupy badawcze:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa placebo

Odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

Wyniki te wskazują na istotną statystycznie skuteczność pregabaliny w dawce 10 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo, podczas gdy niższa dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) nie wykazała istotnej przewagi nad placebo.^[18]

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano trzy grupy badawcze:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• grupa placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wynosiła:

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę (7 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z placebo.^[19]

Przeprowadzono także 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), w którym uczestniczyło 219 badanych w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 w wieku od 5 do 16 lat). Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup terapii wspomagającej:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo^[20]

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano, że niewyraźne widzenie występowało u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Należy jednak podkreślić, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.^[21]

W ramach kompleksowych badań okulistycznych przeprowadzonych u ponad 3600 pacjentów biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych (obejmujących badania ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia i badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy) zaobserwowano następujące zmiany:

Powyższe dane wskazują na niewielkie różnice między grupą leczoną pregabaliną a grupą otrzymującą placebo w zakresie obserwowanych zmian okulistycznych.^[22]