Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Pragiola, charakteryzuje się spójnym profilem farmakokinetycznym zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Procesy wchłaniania

Pregabalina wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne, nie zależy ona od wielkości zastosowanej dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko – po 24 do 48 godzin.²

Spożywanie pokarmu podczas przyjmowania pregabaliny wpływa na kinetykę wchłaniania – zmniejsza szybkość absorpcji, co objawia się redukcją Cmax o około 25-30% oraz wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Warto jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja w organizmie

Badania na modelach zwierzęcych (myszy, szczury, małpy) potwierdziły zdolność pregabaliny do przenikania przez barierę krew-mózg. Substancja przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Co istotne z punktu widzenia interakcji lekowych, pregabalina nie wiąże się z białkami osocza.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się niewielkim stopniem metabolizmu w organizmie ludzkim. Badania z użyciem radioaktywnie znakowanej pregabaliny wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi jedynie 0,9% podanej dawki. Badania niekliniczne nie wykazały zjawiska racemizacji, czyli przechodzenia form S-enancjomeru do R-enancjomeru pregabaliny.⁵

Eliminacja leku

Pregabalina jest wydalana z organizmu przede wszystkim przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 6,3 godziny. Klirensy – zarówno osoczowy, jak i nerkowy – są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których konieczne jest dostosowanie dawkowania. Podobnie, u pacjentów dializowanych należy uwzględnić specyfikę eliminacji leku i zastosować odpowiednie modyfikacje dawkowania.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje profil liniowy. Oznacza to, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych. Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych jest niewielka i wynosi mniej niż 20%. Dzięki przewidywalnej farmakokinetyce po podaniu dawek wielokrotnych, którą można określić na podstawie danych z podania jednorazowego, nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.<sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (7

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że ten sam schemat dawkowania może być stosowany zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki, a jej klirens jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana podczas zabiegu hemodializy – 4-godzinny zabieg powoduje zmniejszenie stężenia pregabaliny w osoczu o około 50%. Z tego względu u pacjentów hemodializowanych, oprócz redukcji dawki podstawowej, należy podać dawkę dodatkową po zabiegu hemodializy.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na fakt, że lek nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że u pacjentów z chorobami wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (tmax) po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin.¹¹

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była o 30% niższa u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynika to z faktu, że w tej grupie pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹²

Okres półtrwania pregabaliny różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych: wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat i od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹³

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁴

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy nie została dokładnie określona.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest bezpośrednio związane z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny charakterystycznym dla procesu starzenia. Z tego względu u pacjentów, u których wystąpiło związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek, może być konieczne odpowiednie zmniejszenie dawki pregabaliny.¹⁶

Kobiety w okresie laktacji

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne u kobiet w okresie laktacji, którym podawano pregabalinę w dawce 150 mg co 12 godzin (300 mg na dobę). Badania te wykonano u 10 kobiet będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja ma niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁷

Stwierdzono, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym stanowi około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych oszacowano dawkę, jaką przyjmuje dziecko karmione piersią. Przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę, dziecko matki przyjmującej pregabalinę w dawce 300 mg/dobę otrzymałoby około 0,31 mg/kg/dobę pregabaliny. Przy maksymalnej dawce stosowanej u matki (600 mg/dobę) ilość ta wzrasta do 0,62 mg/kg/dobę. Obie te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.¹⁸