Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa pregabaliny, substancji czynnej zawartej w preparacie Pragiola. Dane te opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, obserwacjach toksyczności po wielokrotnym podaniu, ocenie potencjału teratogennego, wpływu na płodność oraz badaniach genotoksyczności i karcynogenności.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych stwierdzono, że pregabalina charakteryzuje się dobrą tolerancją w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie u ludzi. Stanowi to podstawę do uznania bezpieczeństwa farmakologicznego substancji w dawkach terapeutycznych.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Obserwowane efekty obejmowały:

• Zmniejszenie aktywności psychoruchowej
• Nadmierną aktywność psychoruchową
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Te objawy neurologiczne występowały przy dawkach przekraczających dawki stosowane klinicznie.³

Interesującym zjawiskiem zaobserwowanym u starszych szczurów albinotycznych było zwiększenie częstości występowania zaniku siatkówki. Efekt ten pojawiał się po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach co najmniej 5-krotnie przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.⁴

Potencjał teratogenny i toksyczność rozwojowa

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów i królików. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży.⁵

Jednakże zaobserwowano toksyczność względem płodów u szczurów i królików, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina powodowała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność i narządy rozrodcze

Przedkliniczne badania wpływu na płodność wykazały, że pregabalina może wpływać niekorzystnie na płodność samców i samic szczurów, jednak tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Obserwowany niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia charakteryzował się dwoma istotnymi cechami:

• Był przemijający – ustępował po zakończeniu ekspozycji
• Występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

Z uwagi na powyższe cechy oraz znaczną różnicę między dawkami wywołującymi te efekty a dawkami terapeutycznymi, opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Genotoksyczność

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego pregabaliny została przeprowadzona przy użyciu serii testów in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku.⁸

Badania karcynogenności

Dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny przeprowadzono na szczurach i myszach. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg
• U myszy nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Warto zaznaczyć, że mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Istotne jest, że w obserwacjach krótkoterminowych i ograniczonych obserwacjach długoterminowych u szczurów oraz u ludzi nie stwierdzono zmian dotyczących płytek krwi. Nie ma dowodów naukowych, na podstawie których można by wnioskować o istnieniu analogicznego ryzyka u ludzi.⁹

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u dorosłych osobników. Zauważono jednak, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:

• Nadpobudliwość psychoruchowa
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

Ponadto zaobserwowano wpływ na cykl rozrodczy przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi stwierdzono osłabienie reakcji na dźwięk. Warto jednak podkreślić, że efekt ten ustępował – nie był już widoczny dziewięć tygodni po ekspozycji.¹⁰