Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Polkepral

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu, substancji czynnej zawartej w produktach leczniczych Polkepral (250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg), zostały uzyskane w wyniku standardowych badań nieklinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę danych z badań farmakologicznych, bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój.¹

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Standardowe badania niekliniczne obejmujące ocenę farmakologii, bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego lewetyracetamu nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Jest to istotna informacja potwierdzająca korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej preparatu Polkepral.²

Zmiany w wątrobie obserwowane w badaniach na gryzoniach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane u gryzoni, które nie zostały stwierdzone podczas badań klinicznych z udziałem ludzi. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji podobnej do tej stosowanej u ludzi, wykryto zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne. Do głównych obserwowanych zmian należały:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Powyższe zmiany wskazują na adaptacyjny charakter reakcji wątroby na lewetyracetam i mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej, choć nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych u ludzi.⁴

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne oceniające wpływ lewetyracetamu na płodność i reprodukcję u szczurów nie wykazały działań niepożądanych. Badania prowadzono z zastosowaniem dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 6-krotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi (MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Obserwacje te dotyczyły zarówno samic jak i samców szczurów w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.⁵

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (embryo-fetal development, EFD) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:⁶

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Istotne jest, że nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL wynosiła 1200 mg/kg mc./dobę.⁷

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u królików

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) powodowała:⁸

• Istotną toksyczność dla ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększoną częstość płodów z nieprawidłowościami układu krążenia
• Zwiększoną częstość płodów z nieprawidłowościami szkieletowymi

Dla tego gatunku dawka NOAEL została określona jako <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Polkepral" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 9

Badania rozwoju około- i poporodowego

W celu oceny wpływu lewetyracetamu na rozwój około- i poporodowy przeprowadzono badanie na szczurach, stosując dawki 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Ustalono, że dawka NOAEL wynosiła ≥1800 mg/kg mc./dobę dla:¹⁰

• Samic F0
• Przeżywalności potomstwa F1
• Wzrostu potomstwa F1
• Rozwoju potomstwa F1 (do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki)

Wartość ta odpowiada 6-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹¹

Badania na noworodkach i młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na noworodkach i młodych osobnikach szczurów i psów, stosując dawki do 1800 mg/kg mc./dobę (odpowiadające 6-17-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²). W standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju i dojrzewania nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania lewetyracetamu w odniesieniu do rozwoju młodych organizmów.¹²