Właściwości farmakokinetyczne
Polkepral 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Polkepral, charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez błony biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu leku. Nie wykazano zróżnicowania właściwości farmakokinetycznych w zależności od płci, rasy czy rytmu dobowego. Profil farmakokinetyczny u zdrowych ochotników jest porównywalny z profilem u pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie leku i jego liniową farmakokinetykę, stężenie lewetyracetamu w osoczu można z łatwością przewidzieć na podstawie zastosowanej dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego powodu nie jest konieczne monitorowanie stężenia leku w osoczu podczas terapii. Istotna jest także korelacja między stężeniem leku w ślinie i osoczu (stosunek stężeń waha się od 1 do 1,7 dla lewetyracetamu w formie tabletek, mierzonego 4 godziny po podaniu).²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając niemal 100% biodostępność. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane już po 1,3 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach regularnego stosowania leku dwa razy na dobę. Wartość Cmax po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy dawkowaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę wzrasta do 43 μg/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania leku nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.³

Dystrybucja

Obecnie brak jest dokładnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek ludzkich. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest jego niewielkie wiązanie z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami w stopniu mniejszym niż 10%. Objętość dystrybucji lewetyracetamu mieści się w zakresie od 0,5 do 0,7 l/kg masy ciała, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie człowieka.<sup data-drug="Polkepral" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Główny szlak metaboliczny, obejmujący około 24% podanej dawki, to enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania metabolitu oznaczonego jako ucb L057. Reakcja ta nie jest zależna od wątrobowych izoenzymów cytochromu P450 i zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Powstający metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Poza głównym metabolitem, zidentyfikowano dwa inne produkty przemiany lewetyracetamu:

• metabolit powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (stanowi 1,6% dawki)⁶
• metabolit powstający w wyniku otwarcia pierścienia pirolidynowego (stanowi 0,9% dawki)⁷

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% podanej dawki.⁸

Badania wykazały, że in vivo nie dochodzi do przemiany enancjomerycznej lewetyracetamu ani jego głównego metabolitu. W badaniach in vitro stwierdzono, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Dodatkowo, lewetyracetam nie wpływa na glukuronidację kwasu walproinowego w warunkach in vitro.⁹

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazuje niewielki wpływ lub brak wpływu na aktywność enzymów CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Lek może powodować łagodną indukcję enzymów CYP2B6 i CYP3A4, jednak zarówno dane in vitro, jak i obserwacje kliniczne interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną sugerują, że nie dochodzi do istotnej indukcji enzymatycznej in vivo. W związku z tym prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji między lewetyracetamem a innymi substancjami jest niskie.¹⁰

Eliminacja

Średni biologiczny okres półtrwania lewetyracetamu u dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie ulega zmianie w zależności od dawki, drogi podania czy wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens leku osiąga wartość 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹¹

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% podanej dawki. Około 93% dawki jest wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki. W pierwszych 48 godzinach po podaniu leku, lewetyracetam w postaci niezmienionej stanowi 66% wydalanych z moczem substancji, natomiast jego główny metabolit – 24% dawki.¹²

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i osiąga wartość 4,2 ml/min/kg masy ciała. Wyniki te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany przez nerki głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następującą po niej częściową reabsorpcją kanalikową. Z kolei główny metabolit, poza filtracją kłębuszkową, podlega aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu. Stopień wydalania lewetyracetamu wykazuje istotną korelację z klirensem kreatyniny.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie biologicznego okresu półtrwania leku o około 40% (do 10-11 godzin). Zjawisko to jest związane przede wszystkim ze zmniejszoną wydolnością nerek, charakterystyczną dla tej grupy wiekowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu i jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Polkepral w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁵

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami, natomiast skraca się do około 3,1 godziny podczas zabiegu dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku jest zmniejszony o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci (4-12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki lewetyracetamu (20 mg/kg masy ciała) dzieciom w wieku od 6 do 12 lat chorym na padaczkę, biologiczny okres półtrwania leku wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁸

Po podaniu wielokrotnym lewetyracetamu (w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lek jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu pojawia się w czasie od 0,5 do 1 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i pola pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens organizmu osiąga wartość 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁹

Niemowlęta i dzieci (1 miesiąc-4 lata)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml lewetyracetamu u dzieci z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lek jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu jest osiągane po około 1 godzinie. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu do osób dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁰

Wpływ masy ciała i wieku na farmakokinetykę u dzieci

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała jest czynnikiem istotnie wpływającym na pozorny klirens leku i pozorną objętość dystrybucji:

• Klirens lewetyracetamu zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta
• Objętość dystrybucji również rośnie proporcjonalnie do masy ciała

Wiek pacjenta także wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, przy czym efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, aby u dzieci w wieku około 4 lat stać się nieistotny klinicznie.²¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych (u dzieci i dorosłych) stwierdzono, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy wątrobowe powoduje zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%. Zjawisko to należy uwzględnić przy dostosowywaniu dawki leku.²²