Właściwości farmakodynamiczne leku Polkepral

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Polkepral, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe i jest klasyfikowany w systemie ATC pod kodem N03AX14. Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem struktury chemicznej nie wykazuje powiązań z istniejącymi substancjami o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Mimo intensywnych badań, mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Wyniki badań laboratoryjnych (in vitro i in vivo) dostarczają jednak istotnych informacji na temat sposobu działania tego leku. Lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani na prawidłowe procesy neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oddziałuje na homeostazę wapniową w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ z wewnątrzneuronalnych magazynów³

Dodatkowo, lewetyracetam częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny.⁴

Szczególnie istotnym odkryciem jest zdolność lewetyracetamu do wiązania się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, którym jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozy neurotransmiterów. Badania wykazały, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z siłą ich działania przeciwpadaczkowego, co obserwowano w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A stanowi istotny element mechanizmu jego działania przeciwpadaczkowego.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronne działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Ważną cechą leku jest brak działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co manifestowało się w zapisach elektroencefalograficznych (EEG) oraz w testach z użyciem przerywanych bodźców świetlnych. Te obserwacje potwierdzają szeroki zakres profilu farmakologicznego lewetyracetamu.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych pacjentów

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach tych stosowano dawki dobowe 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia wynoszącym do 18 tygodni. Analizy zbiorcze wykazały, że odsetek pacjentów, u których obserwowano zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych podczas fazy stałego dawkowania (12/14 tygodni leczenia), wynosił:

Powyższe wyniki wskazują na wyraźną zależność skuteczności od dawki oraz istotną przewagę wszystkich badanych dawek lewetyracetamu nad placebo.⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat oceniono w 14-tygodniowym badaniu porównawczym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. W badaniu tym stosowano lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podzielonej na dwie dawki. Wyniki wykazały, że u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem wystąpiła redukcja liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, podczas gdy w grupie placebo efekt taki zaobserwowano u 19,6% pacjentów. Kontynuacja leczenia pozwoliła na osiągnięcie całkowitego ustąpienia napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.⁸

Skuteczność u niemowląt i małych dzieci

Przeprowadzono także ocenę skuteczności lewetyracetamu u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów z 5-dniowym okresem leczenia. W badaniu tym stosowano roztwór doustny lewetyracetamu w zależności od wieku pacjentów, według następującego schematu:

• Dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych. Skuteczność oceniano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez osobę podlegającą zamaskowaniu. Pierwszorzędowym parametrem oceny był odsetek pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Analiza obejmowała 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W przypadku kontynuacji długoterminowego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.⁹

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt z napadami częściowymi w wieku poniżej 1 roku, z czego tylko 13 miało mniej niż 6 miesięcy.¹⁰

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu jako monoterapii badano u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR), przeprowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby. Do badania zakwalifikowano 576 pacjentów, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.¹¹

Głównym kryterium oceny skuteczności było osiągnięcie sześciomiesięcznego okresu bez napadów. Wyniki wykazały porównywalną skuteczność obu leków:

• 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem osiągnęło sześciomiesięczny okres bez napadów
• 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR osiągnęło sześciomiesięczny okres bez napadów

Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła zaledwie 0,2% (95% CI: -7,8 8,2), co potwierdza równoważność terapeutyczną obu leków. Dodatkowo u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹²

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, było możliwe odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹³

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podzielonej na dwie dawki.¹⁴

Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniono w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, występującymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych (młodzieńczej padaczki mioklonicznej, młodzieńczej padaczki z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczki z napadami nieświadomości oraz padaczki z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce:

• 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży
• 60 mg/kg mc./dobę u dzieci

Dawki podawano w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.¹⁷