Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid, substancja czynna produktu leczniczego Polalid, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Lek zawiera asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). W produktach leczniczych stosowany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem właściwości fizykochemicznych, lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U zdrowych ochotników, którzy przyjęli lek na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost stężenia maksymalnego i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki. Istotną obserwacją jest brak znaczącej kumulacji produktu leczniczego przy podawaniu wielokrotnym.³

Przyjmowanie lenalidomidu z pokarmem wpływa na jego wchłanianie. U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych powoduje obniżenie wchłaniania leku, manifestujące się zmniejszeniem wartości AUC o około 20% oraz obniżeniem wartości Cmax w osoczu o 50%. Jednak w głównych badaniach klinicznych prowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W praktyce klinicznej, lek może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez.⁴

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz u chorych z zespołami mielodysplastycznymi.⁵

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z wykorzystaniem znakowanego izotopowo lenalidomidu (¹⁴C-lenalidomid) wiązanie z białkami osocza wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁶

Istotne z punktu widzenia klinicznego jest występowanie lenalidomidu w spermie ludzkiej, przy czym jego stężenie jest bardzo niskie (mniej niż 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po upływie 3 dni od zakończenia terapii.⁷

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie podlega metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji metabolicznych z lekami będącymi inhibitorami enzymów cytochromu P450. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami tych enzymów.⁸

Ważnym aspektem farmakokinetyki lenalidomidu jest jego ograniczony metabolizm. Większość dawki (82%) jest wydalana w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowano dwa metabolity: hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁹

Transportery lekowe

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportujących, takich jak:

• białko oporności raka piersi (BCRP)¹⁰
• transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)¹¹
• transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3)¹²
• polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)¹³
• transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2)¹⁴
• białko ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1¹⁵
• transportery kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)¹⁶

Ponadto, badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁷

Eliminacja

Eliminacja lenalidomidu zachodzi głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% wydalania całkowitego, podczas gdy 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Klirens nerkowy leku przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na występowanie aktywnego wydalania, przynajmniej częściowo.¹⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin) po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę. Podobny okres półtrwania obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz zespołami mielodysplastycznymi.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań klinicznych ukierunkowanych na ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu w populacji osób starszych. Dane z badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki, obejmujących osoby w wieku od 39 do 85 lat, wskazują, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje na podobnym poziomie niezależnie od wieku pacjenta. Jednak należy podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co wymaga zachowania ostrożności podczas doboru dawki oraz kontrolowania funkcji nerek.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę lenalidomidu badano u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach zastosowano dwie metody oceny funkcji nerek:

• pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin²¹
• oszacowanie klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta²²

Wyniki wskazują na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych lenalidomidu w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

*Grupa kontrolna: osoby z prawidłową czynnością nerek i osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek

Wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. Jednocześnie, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, o czym świadczy podobna wartość Cmax u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²³

W przypadku pacjentów dializowanych, około 30% produktu leczniczego zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Do badań populacyjnych włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) > GGN. Wyniki tych badań wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza danych z badań populacyjnych farmakokinetyki wykazała, że szereg czynników wewnętrznych nie ma istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. Do czynników tych należą:

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)²⁶
• płeć²⁷
• rasa²⁸
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi vs zespoły mielodysplastyczne)²⁹