Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Polalid 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku lenalidomid

Lenalidomid (substancja czynna leku Polalid) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności rozwojowej, ostrej i przewlekłej toksyczności oraz potencjału mutagennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które mają istotne znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Przeprowadzono badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wskazują, że lenalidomid wykazuje działanie teratogenne, powodując poważne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano substancję w trakcie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Brak prawidłowej rotacji kończyn
  • Częściowy brak kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów małp zaobserwowano również różnorodne zmiany w obrębie narządów wewnętrznych:³

• Odbarwienia narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W tych badaniach zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż niektóre z tych efektów obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być również przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijające się płody.⁵

Ostra toksyczność

Badania ostrej toksyczności lenalidomidu wykazały, że substancja może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, jednak przy relatywnie wysokich dawkach. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni określono na poziomie przekraczającym 2 000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez okres do 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania na małpach

Przeprowadzono badania toksyczności wielokrotnego podania u małp w dwóch schematach dawkowania:

1. Dawki 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni – prowadziły do śmiertelności i znacznej toksyczności obejmującej:⁸
   • Znaczną utratę masy ciała
   • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
   • Krwotok wielonarządowy
   • Zapalenie przewodu pokarmowego
   • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego
2. Dawki 1 i 2 mg/kg/dobę przez maksymalnie 1 rok – spowodowały odwracalne zmiany, w tym:⁹
   • Zmiany w komórkowości szpiku kostnego
   • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
   • Atrofię grasicy
   • Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę (dawka ta odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC)

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Ocenę potencjału mutagennego lenalidomidu przeprowadzono w szeregu badań in vitro i in vivo:¹⁰

Badania in vitro:

• Test mutacji bakterii
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojąderkowy na komórkach szczura

Wszystkie przeprowadzone badania ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹¹

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które pozwoliłyby na ocenę potencjału rakotwórczego tego związku.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na istotne ryzyko teratogenności, potwierdzone w badaniach na małpach i królikach. Obserwowane wady rozwojowe dotyczyły zarówno narządów wewnętrznych, jak i struktur zewnętrznych, ze szczególnym uwzględnieniem układu kostno-szkieletowego. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano głównie wpływ na układ krwiotwórczy, przewód pokarmowy oraz nerki, przy czym niektóre z tych zmian były odwracalne. Badania mutagenności nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym, jednak nie oceniono potencjału karcynogennego tej substancji.

Powyższe dane przedkliniczne mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa lenalidomidu i stanowią podstawę do opracowania odpowiednich środków ostrożności podczas stosowania leku Polalid w praktyce klinicznej, szczególnie w odniesieniu do bezwzględnego przeciwwskazania stosowania u kobiet w ciąży.