Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Perindopril/Amlodipine Krka

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Perindopril/Amlodipine Krka obejmują wyniki badań dla obu substancji czynnych: peryndoprylu i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje z badań przedklinicznych dotyczących toksyczności, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Badania toksyczności peryndoprylu

W badaniach oceniających przewlekłą toksyczność peryndoprylu po podaniu doustnym u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (szczury i małpy) głównym narządem docelowym była nerka. W nerkach obserwowano charakterystyczne zmiany świadczące o uszkodzeniu, jednak były one odwracalne po zaprzestaniu podawania substancji.²

Potencjał mutagenny peryndoprylu

Peryndopryl został poddany kompleksowym badaniom mutagenności zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo. Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało potencjału mutagennego tej substancji.³

Wpływ peryndoprylu na reprodukcję

Badania dotyczące toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy). Wyniki nie wykazały potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samej substancji czynnej. Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa leków, mogą wywierać niekorzystny wpływ na rozwój płodu w późnym okresie ciąży. Działania niepożądane obserwowane u gryzoni i królików obejmowały:⁴

• Zmiany w nerkach płodu – charakterystyczne dla działania inhibitorów ACE
• Zwiększoną umieralność okołoporodową
• Zwiększoną umieralność poporodową
• Wady wrodzone

W zakresie wpływu na płodność wykazano, że peryndopryl nie zaburzał płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁵

Rakotwórczość peryndoprylu

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu.⁶

Rakotwórczość amlodypiny

Potencjał rakotwórczy amlodypiny badano na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano substancję w pokarmie w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Przeprowadzone badania nie dostarczyły dowodów na rakotwórczość amlodypiny. Największa badana dawka (która dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę na podstawie przeliczenia mg/m², a dla szczurów była dwukrotnie większa) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.⁷

Mutagenność amlodypiny

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku, zarówno na poziomie genetycznym (genu), jak i chromosomowym. Przeprowadzone testy potwierdziły brak potencjału genotoksycznego tej substancji.⁸

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania rozrodczości wykazały, że antagoniści wapnia, w tym amlodypina, wykazują u kilku gatunków działanie toksyczne na zarodek i/lub działanie teratogenne. Efekty te manifestowały się zwłaszcza w formie zniekształceń dystalnych części szkieletu.⁹

Wpływ amlodypiny na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność szczurów prowadzono według różnych protokołów:

1. W pierwszym badaniu nie odnotowano wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (na podstawie przeliczenia mg/m²).¹⁰
2. W drugim badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (na podstawie przeliczenia mg/kg). To badanie wykazało niekorzystne zmiany w układzie rozrodczym samców, w tym:¹¹
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
   • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości spermy
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Wpływ amlodypiny na poród i rozwój potomstwa

Badania rozrodczości u szczurów i myszy wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (na podstawie przeliczenia mg/kg) powodowała:¹²

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność młodych

* Wskazane przeliczenia dawek opierają się na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³