Właściwości farmakokinetyczne leku Perindopril/Amlodipine Krka

Produkt leczniczy Perindopril/Amlodipine Krka charakteryzuje się farmakokinetyką, która odzwierciedla właściwości obu substancji czynnych. Szybkość i stopień wchłaniania peryndoprylu i amlodypiny z produktu złożonego nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych przy podawaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach.¹

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu

Peryndopryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie osiąga w czasie około godziny od przyjęcia. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Należy podkreślić, że peryndopryl jest prolekiem, który wymaga aktywacji metabolicznej. Tylko 27% podanej dawki wchłania się do krwioobiegu w postaci aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Poza tym aktywnym metabolitem, peryndopryl tworzy jeszcze 5 innych metabolitów, które są całkowicie nieaktywne farmakologicznie. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu osiągane jest w ciągu 3-4 godzin od podania.²

Istotny jest wpływ pokarmu na farmakokinetykę peryndoprylu. Przyjmowanie posiłków zmniejsza konwersję do peryndoprylatu, a co za tym idzie – biodostępność substancji aktywnej. Z tego powodu zaleca się, aby peryndopryl był przyjmowany doustnie w pojedynczej dawce dobowej, rano przed posiłkiem.³

Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność pomiędzy zastosowaną dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.⁴

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązania peryndoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z konwertazą angiotensyny, przy czym wiązanie to jest zależne od stężenia.⁵

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest usuwany z organizmu głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co prowadzi do uzyskania stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni stosowania.⁶

Farmakokinetyka peryndoprylu w specjalnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona. Z tego powodu zaleca się częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu w ramach standardowego postępowania medycznego u tych grup pacjentów.⁷

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min. U pacjentów z marskością wątroby właściwości kinetyczne peryndoprylu ulegają zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość utworzonego peryndoprylatu nie jest zmniejszona, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki u tych pacjentów.⁸

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na poziomie 64-80%. Istotne jest, że w przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.⁹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza, co świadczy o jej wysokim powinowactwie do białek.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z organizmu wydala się głównie z moczem – 10% w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.¹¹

Farmakokinetyka amlodypiny w specjalnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u pacjentów młodszych. Jednakże u osób starszych klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co skutkuje zwiększeniem wartości AUC oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca parametry farmakokinetyczne amlodypiny również ulegają zmianie – pole pod krzywą stężenia leku (AUC) oraz okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększają się proporcjonalnie do wieku.¹³

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Pacjenci z niewydolnością wątroby charakteryzują się zmniejszonym klirensem amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o 40-60%.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych peryndoprylu i amlodypiny

Wpływ chorób współistniejących na parametry farmakokinetyczne

Obie substancje czynne wchodzące w skład produktu leczniczego Perindopril/Amlodipine Krka wykazują zmiany parametrów farmakokinetycznych w określonych stanach chorobowych:

• Niewydolność nerek – zmniejszenie eliminacji peryndoprylatu, konieczność dostosowania dawki i monitorowania stężenia kreatyniny oraz potasu¹⁵
• Zaburzenia czynności wątroby – zmniejszenie klirensu wątrobowego peryndoprylu o połowę, jednak bez wpływu na ilość aktywnego metabolitu; zmniejszenie klirensu amlodypiny z wydłużeniem okresu półtrwania i zwiększeniem AUC o 40-60%¹⁶
• Podeszły wiek – zmniejszona eliminacja peryndoprylatu; zmniejszony klirens amlodypiny z wydłużeniem okresu półtrwania i zwiększeniem AUC¹⁷
• Niewydolność serca – zmniejszona eliminacja peryndoprylatu; u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji¹⁸