Właściwości farmakodynamiczne leku Perindopril/Amlodipine Krka

Produkt leczniczy Perindopril/Amlodipine Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o odmiennych mechanizmach działania, wzajemnie uzupełniających się w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Konwertaza, będąca egzopeptydazą, odpowiada również za degradację bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny (poprzez zahamowanie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Dodatkowym efektem jest zwiększenie aktywności układów kalikreina-kinina oraz prostaglandyn, co wynika z hamowania rozkładu bradykininy.²

Warto podkreślić, że aktywność farmakologiczna peryndoprylu jest związana z jego czynnym metabolitem – peryndoprylatem. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.³

Peryndopryl – właściwości przeciwnadciśnieniowe

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia – od łagodnego, przez umiarkowane, po ciężkie. Działanie hipotensyjne obejmuje obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej). Mechanizm obniżania ciśnienia opiera się na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, przy jednoczesnym zachowaniu prawidłowej częstości akcji serca.⁴

Istotnym aspektem działania peryndoprylu jest zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy jednoczesnym zachowaniu współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) na niezmienionym poziomie. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, przy czym minimalne działanie stanowi 87-100% działania maksymalnego.⁵

Efekt hipotensyjny pojawia się szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie prowadzi do efektu z odbicia. Dodatkowo peryndopryl wywiera korzystny wpływ na przerost lewej komory serca, zmniejszając jego nasilenie.⁶

Należy podkreślić, że peryndopryl wykazuje potwierdzone działanie naczyniowe, polegające na rozszerzaniu naczyń krwionośnych. Przekłada się to na poprawę elastyczności dużych tętnic oraz zmniejszenie współczynnika grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.⁷

Peryndopryl w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej potwierdzono w badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kliniczne z użyciem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, trwające 4 lata. Uczestniczyło w nim 12 218 pacjentów powyżej 18. roku życia z objawami choroby wieńcowej, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (n=6110) lub placebo (n=6108).⁸

W badanej populacji 90% pacjentów przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość uczestników otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii, obejmującej inhibitory płytek, leki obniżające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.⁹

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki wykazały, że stosowanie peryndoprylu w dawce 8 mg raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Perindopril/Amlodipine Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p10

Co istotne, u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano jeszcze większe bezwzględne zmniejszenie ryzyka – o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Perindopril/Amlodipine Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p11

Peryndopryl – badania łączne z antagonistami receptora angiotensyny II

W kontekście bezpieczeństwa terapii złożonej należy wspomnieć o wynikach dwóch dużych badań klinicznych – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹²

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹³

Badania te nie wykazały istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych oraz wyników w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.¹⁴

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Podobnie, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniające korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz innych zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek, w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina należy do antagonistów wapnia, których działanie polega na hamowaniu napływu jonów wapnia do mięśni serca i naczyń. Efekt przeciwnadciśnieniowy wynika z bezpośredniego działania zwiotczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹⁷

Mechanizm działania przeciwdławicowego amlodypiny opiera się na dwóch głównych procesach:

1. Rozszerzeniu tętniczek obwodowych, które zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload). To z kolei prowadzi do odciążenia serca, zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy oraz obniżenia zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co skutkuje zwiększeniem dopływu tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z napadami dławicy typu Prinzmetala (naczynioskurczowej).

¹⁸

Amlodypina – efekty kliniczne

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina podawana raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez całą dobę (24 godziny). W przypadku pacjentów z dławicą piersiową lek wydłuża całkowity czas wysiłku, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Dodatkowo zmniejsza częstość napadów dławicowych oraz zużycie glicerolu triazotanu.¹⁹

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niepożądanych działań metabolicznych oraz brak wpływu na stężenie lipidów w osoczu. Dzięki temu może być bezpiecznie stosowana u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca czy dna moczanowa.²⁰

Amlodypina – badania kliniczne

W badaniu ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównano skuteczność leczenia nowszym lekiem (amlodypiną lub inhibitorem ACE) z terapią tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego. Wyniki nie wykazały istotnych różnic w działaniu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekami moczopędnymi.²¹

Amlodypina w populacji pediatrycznej

Skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej oceniano w badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Porównanie działania amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg do placebo wykazało, że obie dawki istotnie statystycznie obniżały ciśnienie skurczowe w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano natomiast istotnych statystycznie różnic pomiędzy obiema dawkami amlodypiny.²²

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań długoterminowych oceniających wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w dorosłym życiu.²³

Synergiczne działanie składników preparatu Perindopril/Amlodipine Krka

Kombinacja peryndoprylu i amlodypiny w preparacie Perindopril/Amlodipine Krka zapewnia synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe. Peryndopryl jako inhibitor ACE blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszając opór naczyniowy i zwiększając aktywność rozszerzającej naczynia bradykininy. Amlodypina, jako antagonista kanałów wapniowych, bezpośrednio rozkurcza mięśnie gładkie naczyń. Taka kombinacja pozwala na skuteczne kontrolowanie ciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na różne mechanizmy jego regulacji.²⁴