Właściwości farmakodynamiczne leku Paxtin 40

Paroksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Paxtin 40, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdepresyjnych, a dokładniej do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisano jej kod N06AB05. Produkt leczniczy Paxtin 40 zawiera paroksetynę w postaci chlorowodorku, w dawce 40 mg w każdej tabletce powlekanej.¹

Mechanizm działania

Paroksetyna działa jako silny i wybiórczy inhibitor wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny) w neuronach mózgowych. Jej działanie terapeutyczne w leczeniu zaburzeń depresyjnych oraz innych zaburzeń psychicznych, takich jak zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, fobia społeczna, zaburzenie lękowe uogólnione, zespół stresu pourazowego i lęk napadowy, przypisuje się właśnie tej wybiórczej zdolności do hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny.²

Pod względem struktury chemicznej paroksetyna nie jest spokrewniona z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy trójpierścieniowych, czteropierścieniowych ani innych dostępnych preparatów przeciwdepresyjnych. Charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do receptorów cholinergicznych typu muskarynowego, co potwierdzone zostało w badaniach na zwierzętach, gdzie wykazano jedynie słabe właściwości przeciwcholinergiczne.³

Badania in vitro wykazały, że paroksetyna, zgodnie ze swoim wybiórczym działaniem, ma niewielkie powinowactwo do różnych typów receptorów. W porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, wykazuje słabe powinowactwo do receptorów adrenergicznych alfa-1, alfa-2 i beta, dopaminowych (D2), serotoninowych 5-HT1, 5-HT2, a także histaminowych (H1). Brak oddziaływania z receptorami postsynaptycznymi został potwierdzony w badaniach in vivo, które dodatkowo wykazały brak właściwości hamujących ośrodkowy układ nerwowy oraz brak właściwości hipotensyjnych.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Lek nie zaburza funkcji psychomotorycznych pacjenta i nie nasila hamującego działania etanolu na ośrodkowy układ nerwowy. Podobnie jak inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, paroksetyna wywołuje objawy nadmiernego pobudzenia receptorów serotoninowych u zwierząt, którym wcześniej podawano inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub tryptofan.⁵

Badania zachowania i elektroencefalograficzne (EEG) pokazują, że paroksetyna podawana w dawkach wyższych niż te wymagane do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny wykazuje słabe działanie aktywujące. Co istotne, właściwości te nie są podobne do działania amfetaminy. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdzają, że paroksetyna jest dobrze tolerowana przez układ krążenia.⁶

Po podaniu zdrowym osobom, paroksetyna nie powoduje znaczących klinicznie zmian w ciśnieniu tętniczym krwi, częstości akcji serca ani w zapisie EKG. Badania wykazały także, że w przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny, paroksetyna w znacznie mniejszym stopniu hamuje przeciwnadciśnieniowe działanie guanetydyny.⁷

Skuteczność kliniczna

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje skuteczność porównywalną do standardowych leków przeciwdepresyjnych. Istnieją również dowody na jej potencjalną wartość terapeutyczną u pacjentów, którzy nie zareagowali na standardowe leczenie. Warto podkreślić, że stosowanie paroksetyny rano nie ma negatywnego wpływu na jakość ani długość snu. Co więcej, u pacjentów reagujących na leczenie paroksetyną obserwuje się poprawę parametrów snu.⁸

Ryzyko samobójstwa u dorosłych

Ukierunkowana analiza badań kontrolowanych placebo u dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększoną częstość zachowań samobójczych w grupie młodych dorosłych (18-24 lat) leczonych paroksetyną (2,19%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,92%). W starszych grupach wiekowych nie zaobserwowano takiej zależności.⁹

U dorosłych pacjentów z epizodem dużej depresji (we wszystkich grupach wiekowych) stwierdzono zwiększenie częstości zachowań samobójczych w grupie leczonej paroksetyną (0,32%) w porównaniu z grupą placebo (0,05%). Wszystkie te zdarzenia były próbami samobójczymi, jednak większość z nich w grupie leczonej paroksetyną (8 z 11 przypadków) dotyczyła młodych dorosłych.¹⁰

Reakcja na dawkę

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki paroksetyny zaobserwowano płaską krzywą odpowiedzi na dawkę, co sugeruje, że stosowanie dawek większych niż zalecane nie prowadzi do istotnego zwiększenia skuteczności terapeutycznej. Istnieją jednak pewne dane kliniczne wskazujące, że w indywidualnych przypadkach zwiększenie dawki może być korzystne dla niektórych pacjentów.¹¹

Długotrwała skuteczność

Długotrwała skuteczność paroksetyny w różnych wskazaniach została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W leczeniu depresji – 52-tygodniowe badanie dotyczące leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom wykazało, że nawroty depresji wystąpiły u jedynie 12% pacjentów otrzymujących paroksetynę (20-40 mg/dobę), w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo.¹²
• W leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego – trzy 24-tygodniowe badania dotyczące leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom potwierdziły długoterminową skuteczność paroksetyny. W jednym z tych badań osiągnięto znaczące różnice w częstości nawrotów między grupą otrzymującą paroksetynę (38%) a grupą placebo (59%).¹³
• W leczeniu lęku napadowego – 24-tygodniowe badanie dotyczące leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom wykazało, że nawroty wystąpiły tylko u 5% pacjentów przyjmujących paroksetynę (10-40 mg/dobę), w porównaniu z 30% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te zostały dodatkowo potwierdzone w 36-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego.¹⁴

Należy zaznaczyć, że długotrwała skuteczność paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia stresowego pourazowego nie została dotychczas wystarczająco udowodniona.¹⁵

Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych (10-12 tygodni) przeprowadzonych w populacji pediatrycznej obserwowano określone działania niepożądane występujące z częstością co najmniej 2% i dwukrotnie większą niż w grupie placebo. Do głównych zdarzeń niepożądanych należały:¹⁶

• Nasilenie zachowań związanych z samobójstwem (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze)
• Samouszkodzenia
• Zwiększona wrogość

Myśli samobójcze i próby samobójcze obserwowano głównie w badaniach klinicznych przeprowadzonych u młodzieży z epizodem dużej depresji. Zwiększona wrogość występowała przede wszystkim u dzieci z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, szczególnie u tych poniżej 12. roku życia.¹⁷

Inne objawy obserwowane częściej w grupie leczonych paroksetyną niż w grupie przyjmującej placebo obejmowały:¹⁸

• Zmniejszenie apetytu
• Drżenie
• Nadmierne pocenie się
• Hiperkineza
• Pobudzenie
• Chwiejność emocjonalna (w tym płaczliwość, wahania nastroju)

W badaniach przeprowadzonych podczas fazy zmniejszania dawki paroksetyny lub po całkowitym jej odstawieniu obserwowano następujące objawy (występujące u co najmniej 2% pacjentów i dwukrotnie częściej niż w grupie placebo):¹⁹

• Chwiejność emocjonalna (w tym: płaczliwość, wahania nastroju, samouszkodzenia, myśli i próby samobójcze)
• Nerwowość
• Zawroty głowy
• Nudności
• Bóle brzucha

Warto również odnotować, że w trwających od 8 tygodni do 8 miesięcy badaniach obejmujących pięć grup równoległych, zdarzenia związane z krwawieniem, głównie w obrębie skóry i błon śluzowych, obserwowano u 1,74% pacjentów leczonych paroksetyną w porównaniu z 0,74% pacjentów otrzymujących placebo.²⁰