Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rysperydon, główny składnik produktu Orizon, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami zarówno na poziomie farmakodynamicznym jak i farmakokinetycznym. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa farmakoterapii i optymalizacji leczenia pacjentów. ¹

Interakcje farmakodynamiczne

Leki wydłużające odstęp QT powinny być stosowane ostrożnie z rysperydonem. Dotyczy to w szczególności: leków przeciwarytmicznych (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. maprotylina), niektórych leków przeciwhistaminowych, innych leków przeciwpsychotycznych oraz niektórych leków przeciwmalarycznych (np. chinina i meflochina). Należy zachować szczególną ostrożność również w przypadku leków powodujących zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub leków hamujących metabolizm wątrobowy rysperydonu. ²

Leki działające ośrodkowo i alkohol w skojarzeniu z rysperydonem wymagają szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko sedacji. Dotyczy to szczególnie produktów zawierających alkohol, opioidy, leki przeciwhistaminowe oraz benzodiazepiny. ³

Lewodopa i agoniści dopaminy – rysperydon może antagonizować ich działanie. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zwłaszcza w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. ⁴

Leki działające hipotensyjnie – obserwowano istotne klinicznie niedociśnienie po zastosowaniu rysperydonu w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi, co wymaga monitorowania ciśnienia tętniczego krwi. ⁵

Leki psychostymulujące (np. metylofenidat) stosowane jednocześnie z rysperydonem mogą prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu produktów leczniczych. ⁶

Paliperydon – nie zaleca się jednoczesnego stosowania doustnego rysperydonu z paliperydonem, gdyż paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu, co może prowadzić do dodatkowego narażenia na czynną frakcję przeciwpsychotyczną. ⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Pokarm nie wpływa na wchłanianie rysperydonu, co jest ważną informacją w kontekście compliance pacjentów. ⁸

Metabolizm rysperydonu zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP3A4. Zarówno rysperydon, jak i jego czynny metabolit 9-hydroksyrysperydon są substratami glikoproteiny P (P-gp). Substancje modyfikujące aktywność tych enzymów i transporterów mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. ⁹

Inhibitory CYP2D6 – silne inhibitory tego enzymu mogą prowadzić do zwiększenia stężenia rysperydonu w osoczu, a w mniejszym stopniu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Przy wyższych dawkach silnych inhibitorów CYP2D6 (np. paroksetyna, chinidyna) można spodziewać się zwiększenia stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Konieczna jest ponowna ocena dawkowania rysperydonu podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania tych leków. ¹⁰

Inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp – jednoczesne stosowanie rysperydonu z silnymi inhibitorami tych enzymów (np. itrakonazol) może znacząco zwiększyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Zaleca się ponowną ocenę dawkowania rysperydonu przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia takimi inhibitorami. ¹¹

Induktory CYP3A4 i/lub P-gp – silne induktory, takie jak karbamazepina, mogą zmniejszać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Trzeba ponownie ocenić dawkowanie rysperydonu podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego stosowania tych leków. Warto pamiętać, że induktory CYP3A4 wykazują maksymalne działanie w czasie – maksymalny efekt może wystąpić po co najmniej 2 tygodniach od rozpoczęcia podawania. Podobnie, po zaprzestaniu stosowania, indukcja CYP3A4 może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie. ¹²

Leki silnie wiążące się z białkami – nie obserwuje się istotnego klinicznie wypierania leków z białek osocza, gdy rysperydon jest przyjmowany jednocześnie z lekami silnie wiążącymi się z białkami. ¹³

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych, co wymaga ostrożności w formułowaniu wniosków dotyczących populacji pediatrycznej. Ustalono jedynie, że jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem u dzieci i młodzieży nie wpływa na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu. ¹⁴

Interakcje z wybranymi grupami leków

Wpływ innych leków na farmakokinetykę rysperydonu

Antybiotyki – erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp) nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Natomiast ryfampicyna (silny induktor CYP3A4 i P-gp) zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu. ¹⁵

Antycholinoesterazy – donepezil i galantamina, będące substratami zarówno CYP2D6 jak i CYP3A4, nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ¹⁶

Leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, jako silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Podobne działanie wykazują fenytoina i fenobarbital. Topiramat natomiast zmniejsza w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej, co prawdopodobnie nie ma większego znaczenia klinicznego. ¹⁷

Leki przeciwgrzybicze – itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp, w dawkach 200 mg/dobę zwiększa stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 70%, przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę. Podobnie ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) w dawkach 200 mg/dobę zwiększa stężenie rysperydonu a zmniejsza stężenie 9-hydroksyrysperydonu. ¹⁸

Leki przeciwpsychotyczne – fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ¹⁹

Leki przeciwwirusowe – brak danych z oficjalnych badań dotyczących inhibitorów proteazy. Ponieważ rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, rytonawir i wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy mogą zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁰

Leki beta-adrenolityczne – niektóre z nich mogą powodować zwiększenie stężenia rysperydonu w osoczu krwi, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²¹

Inhibitory kanałów wapniowych – werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²²

Leki żołądkowo-jelitowe – antagoniści receptora H2 (cymetydyna i ranitydyna), słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4, zwiększają biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²³

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne:

• Fluoksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, lecz w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁴
• Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, ale w dawkach do 20 mg/dobę w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki paroksetyny mogą zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. ²⁵
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Amitryptylina nie wpływa na farmakokinetykę rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁶
• Sertralina (słaby inhibitor CYP2D6) i fluwoksamina (słaby inhibitor CYP3A4) w dawkach do 100 mg/dobę nie wywołują istotnych klinicznie zmian stężeń rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Jednak w dawkach większych niż 100 mg/dobę mogą zwiększać stężenia rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁷

Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Leki przeciwpadaczkowe – rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu czy topiramatu. ²⁸

Leki przeciwpsychotyczne – arypiprazol, substrat CYP2D6 i CYP3A4: rysperydon w postaci tabletek lub wstrzyknięć nie wpływa na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitu dehydroarypiprazolu. ²⁹

Glikozydy naparstnicy – rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny. ³⁰

Lit – rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu. ³¹

Specjalne ostrzeżenie dotyczące stosowania rysperydonu z furosemidem

Należy zwrócić szczególną uwagę na przypadki zwiększonej śmiertelności wśród pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzy jednocześnie otrzymują rysperydon i furosemid. ³²

Interakcje rysperydonu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z alkoholem etylowym wymaga szczególnej ostrożności ze względu na potencjalnie niebezpieczne interakcje. Alkohol, jako substancja działająca ośrodkowo, w połączeniu z rysperydonem może prowadzić do nasilenia działania uspokajającego (sedacji), co zwiększa ryzyko wystąpienia nadmiernej senności, upośledzenia funkcji psychomotorycznych, zaburzeń koordynacji ruchowej oraz wydłużenia czasu reakcji. ³³

Skutki jednoczesnego stosowania alkoholu i rysperydonu mogą prowadzić do:

• Nasilenia działania sedatywnego i uspokajającego
• Zwiększonego upośledzenia funkcji poznawczych
• Zaburzeń równowagi i koordynacji ruchowej
• Zwiększonego ryzyka upadków, szczególnie u osób starszych
• Potencjalnego nasilenia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego
• Zwiększonego ryzyka ortostatycznych spadków ciśnienia krwi

W związku z powyższym, pacjentom przyjmującym rysperydon należy zdecydowanie odradzać spożywanie napojów alkoholowych, niezależnie od ich rodzaju i ilości. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rysperydonu z innymi lekami o działaniu ośrodkowym, należy rozważyć modyfikację dawkowania obu substancji, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia nasilonych działań niepożądanych.

Tabela interakcji rysperydonu z innymi lekami