Właściwości farmakokinetyczne
Oriven 225 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Oriven, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jej stosowania klinicznego. Lek ten podlega intensywnym procesom metabolicznym, przekształcając się głównie w aktywny metabolit O-demetylowenlafaksynę (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast jej aktywnego metabolitu (ODV) 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne zarówno wenlafaksyny, jak i ODV są osiągane w ciągu 3 dni regularnego, doustnego stosowania. W zakresie dawek terapeutycznych 75-450 mg na dobę, wenlafaksyna oraz jej główny metabolit wykazują kinetykę liniową.¹

Postać farmaceutyczna i skład

Oriven dostępny jest w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w czterech dawkach: 37,5 mg, 75 mg, 150 mg oraz 225 mg. Każda kapsułka zawiera odpowiednią dawkę wenlafaksyny w postaci chlorowodorku. Kapsułki o mocy 225 mg mają charakterystyczny różowy nieprzezroczysty wygląd z szerokimi i cienkimi niebieskimi paskami wokół obu części kapsułki i zawierają 18 małych, białych lub białawych, okrągłych, obustronnie wypukłych powlekanych tabletek.²

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny po podaniu doustnym jest znacząca – co najmniej 92% pojedynczej dawki leku o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Jednak ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia, całkowita biodostępność jest ograniczona do 40-45%. Po podaniu leku w postaci o przedłużonym uwalnianiu (kapsułki Oriven), maksymalne stężenia w osoczu wenlafaksyny występują po około 5,5 godzinach, natomiast jej aktywnego metabolitu (ODV) po około 9 godzinach. Stanowi to wyraźną różnicę w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu, gdzie maksymalne stężenia osiągane są odpowiednio po 2 i 3 godzinach.³

Przy porównaniu równoważnych dobowych dawek w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, formy o przedłużonym uwalnianiu (takie jak Oriven) charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Co istotne dla praktyki klinicznej, pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej metabolitu ODV.⁴

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych, wynoszącym odpowiednio tylko 27% i 30%. To stosunkowo słabe wiązanie ma znaczenie dla potencjalnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek poza układem naczyniowym.⁵

Metabolizm

Metabolizm wenlafaksyny jest intensywny i zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do O-demetylowenlafaksyny (ODV) – aktywnego metabolitu, które zachodzi przy udziale enzymu CYP2D6. Drugim, mniej istotnym szlakiem jest przemiana do ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny, katalizowana przez CYP3A4.⁶

Badania in vitro i in vivo wykazały, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem enzymu CYP2D6, co ma znaczenie przy analizie potencjalnych interakcji lekowych. Wenlafaksyna nie hamuje natomiast aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁷

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest eliminowane z moczem w ciągu 48 godzin, z czego:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych ubocznych, nieaktywnych metabolitów

Średni klirens osoczowy w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/godz./kg masy ciała dla wenlafaksyny oraz 0,4±0,2 l/godz./kg masy ciała dla ODV.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV wskazuje, że wiek i płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne leku. Jest to istotna informacja kliniczna, która wskazuje, że modyfikacja dawkowania oparta o te czynniki demograficzne nie jest konieczna.⁹

Polimorfizm enzymu CYP2D6

U pacjentów wykazujących wolny metabolizm z udziałem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących. Mimo tych różnic, całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach metabolicznych. Dzięki temu możliwe jest stosowanie tego samego schematu dawkowania niezależnie od typu metabolizmu CYP2D6.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych wenlafaksyny:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami (klasa A w skali Child-Pugh) – wydłużone okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) – wydłużone okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV

U obu powyższych grup pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens zarówno wenlafaksyny, jak i jej aktywnego metabolitu po podaniu doustnym. Należy zauważyć, że występuje duża zmienność osobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych u tych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U pacjentów dializowanych – okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Dla metabolitu ODV – okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%, a klirens zmniejszony o około 56% u pacjentów dializowanych

Zmiany te powodują konieczność modyfikacji dawkowania wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy.¹²