Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Orilukast

Bezpieczeństwo stosowania montelukastu zostało szczegółowo przebadane w warunkach przedklinicznych, obejmujących różnorodne modele zwierzęce oraz szerokie spektrum analiz toksykologicznych. Poniżej przedstawiono kompleksowe podsumowanie dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania montelukastu, substancji czynnej leku Orilukast.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności u zwierząt doświadczalnych zaobserwowano nieznaczne, przemijające zmiany w parametrach biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenia glukozy, fosforu i trójglicerydów w surowicy. Te zmiany biochemiczne nie wykazywały charakteru trwałego i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku.²

Obserwowane objawy toksyczności obejmowały przede wszystkim:³

• Zwiększone wydzielanie śliny – nadmierna produkcja śliny stanowiła jeden z pierwszych objawów przedawkowania substancji
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego – manifestujące się jako dyskomfort oraz zaburzenia funkcji trawiennych
• Luźne stolce – wskazujące na wpływ na perystaltykę i funkcje wydalnicze przewodu pokarmowego
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – sugerujące wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu

Istotne jest podkreślenie, że powyższe objawy toksycznego działania montelukastu wystąpiły wyłącznie po podaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową ponad 17-krotnie przekraczającą ekspozycję obserwowaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. ^{17 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.”>4}

W badaniach przeprowadzonych na małpach skutki niepożądane zaobserwowano dopiero po zastosowaniu dawek wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę. Taka dawka powodowała ekspozycję ogólnoustrojową przekraczającą ponad 232-krotnie ekspozycję występującą po zastosowaniu dawki klinicznej. ^{232 razy większą niż dawka kliniczna).”>5}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w maksymalnej badanej dawce 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano żadnych przypadków padnięć zwierząt. Ta dawka jest równoważna dawce 25 000 razy większej od zalecanej dobowej dawki dla osób dorosłych przy założeniu, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu montelukastu na rozrodczość i rozwój dostarczyły następujących informacji:⁷

• Montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji zwierząt podczas stosowania dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową 24-krotnie większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej.
• W badaniach płodności, w których samicom szczura podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa >69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków. ^{69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków.”>8}
• W badaniach prowadzonych na królikach stwierdzono zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej. Efekt ten zaobserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej >24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. ^{24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej.”>9}
• U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.¹⁰

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany do mleka zwierząt, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.¹¹

Fototoksyczność

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (dawka powodująca około >200 razy większą ekspozycję ogólnoustrojową niż dawka kliniczna) nie wykazywał działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Oznacza to, że substancja nie zwiększa wrażliwości skóry i tkanek na działanie światła, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego. ^{200 razy większą ekspozycje ogólnoustrojową niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>12}

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności i rakotwórczości dostarczyły następujących danych:¹³

• Testy mutagenności: Montelukast nie wykazywał działania mutagennego zarówno w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro (na komórkach), jak i in vivo (w żywym organizmie).
• Badania rakotwórczości: W długoterminowych badaniach przeprowadzonych na gryzoniach nie stwierdzono potencjału rakotwórczego montelukastu.

Negatywne wyniki powyższych badań stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa montelukastu, wskazując na brak potencjału genotoksycznego i karcynogennego, nawet przy długotrwałym podawaniu substancji.

Stosunek bezpieczeństwa do dawki terapeutycznej

Analiza danych przedklinicznych wskazuje na wysoki współczynnik bezpieczeństwa montelukastu. Objawy toksyczności u zwierząt doświadczalnych występowały wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalny poziom ekspozycji u ludzi. Oznacza to szeroki margines bezpieczeństwa między dawką terapeutyczną a dawką potencjalnie toksyczną, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku Orilukast w dawce 4 mg u pacjentów, przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych.