Właściwości farmakodynamiczne leku Orilukast

Orilukast zawiera montelukast w postaci montelukastu sodowego i należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, antagonista receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). ¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka, wywołując szereg reakcji, takich jak skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. ²

Montelukast działa jako związek, który po podaniu doustnym wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Działanie rozszerzające oskrzela obserwuje się już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, to działanie jest synergistyczne z efektem β-agonistów, prowadząc do nasilenia rozszerzenia oskrzeli. ³

Działanie farmakodynamiczne

Leczenie montelukastem powoduje zahamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono również znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzone w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, prowadzi do zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi obwodowej, co koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę wykazywał, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych, takich jak:

• Zwiększenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 L/min w porównaniu do 3,3 L/min w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo

Obserwowano także znamiennie większą poprawę w zakresie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy. ⁵

Stosowanie w skojarzeniu z kortykosteroidami

Badania wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi. W terapii skojarzonej z beklometazonem w postaci wziewnej, montelukast powodował:

• Zwiększenie FEV1 o 5,43% w porównaniu z 1,04% w przypadku stosowania samego beklometazonu
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% w porównaniu ze wzrostem o 2,64% przy monoterapii beklometazonem

Co istotne, montelukast umożliwiał uzyskanie szybszej początkowej reakcji na leczenie w porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę), chociaż w dłuższej perspektywie (12-tygodniowe badanie) beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia. ⁶

Jednakże, warto zauważyć, że znaczny odsetek pacjentów leczonych montelukastem (około 42%) osiągnął podobną reakcję kliniczną jak pacjenci leczeni beklometazonem (około 50% pacjentów), u których stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej. ⁷

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W trwającym 12 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał znaczącą poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo. Efekt ten był niezależny od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z nebulizatora). Warto podkreślić, że 60% pacjentów nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę. ⁸

Montelukast, w porównaniu z placebo, spowodował:

• Zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (kaszel, świsty, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności)
• Zmniejszenie nasilenia objawów nocnych
• Redukcję zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie w przypadku nasilenia objawów
• Zmniejszenie zapotrzebowania na kortykosteroidy stosowane doraźnie
• Wydłużenie okresu bez objawów astmy

Co istotne, działanie terapeutyczne obserwowano już po podaniu pierwszej dawki. ⁹

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast podawany w dawce 4 mg raz na dobę zmniejszył istotnie (p ≤ 0,001) częstość występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 i 2,34 zaostrzenia). Zaostrzenie astmy definiowano jako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% (przy 95% CI od 16,9 do 44,1). ¹⁰

Badania u dzieci poniżej 5 lat z astmą sporadyczną

W 12-miesięcznym badaniu z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (bez astmy przewlekłej), montelukast podawano w dawce 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami leczonymi montelukastem a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, definiowanych jako epizody wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej (nieplanowana wizyta lekarska, wizyta w oddziale pomocy doraźnej, hospitalizacja) lub zastosowania kortykosteroidów systemowych. ¹¹

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znamienną poprawę parametrów oddechowych:

• Zwiększenie FEV1 o 8,71% w porównaniu do 4,16% w grupie placebo
• Poprawa porannego PEFR o 27,9 L/min w porównaniu do 17,8 L/min w grupie placebo
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty o 11,7% w porównaniu ze wzrostem o 8,2% w grupie placebo

¹²

Porównanie z flutykazonem u dzieci 6-14 lat

W 12-miesięcznym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat z przewlekłą astmą łagodną porównano skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy. Jako główny punkt końcowy przyjęto procentowe zwiększenie liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (rescue-free days, RFD). Wyniki wykazały porównywalną skuteczność obu leków:

• Zwiększenie procentowe RFD z 61,6 do 84,0 w grupie montelukastu
• Zwiększenie procentowe RFD z 60,9 do 86,7 w grupie flutykazonu

Różnica pomiędzy grupami (-2,8 z 95% CI: -4,7; -0,9) była istotna statystycznie, ale utrzymywała się w granicach zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza. ¹³

W trakcie 12-miesięcznej terapii zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły parametry kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych punktów końcowych:

¹⁴

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dorosłych wykazano istotne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli przy stosowaniu montelukastu:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości w granicach 5% początkowego FEV1: 44,22 min vs 60,64 min

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. ¹⁵

Podobne efekty zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% u leczonych montelukastem vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości w granicach 5% początkowej wartości: 17,76 min vs 27,98 min

W obu badaniach ochronny efekt leku obserwowano pod koniec 24-godzinnego okresu między kolejnymi dawkami, co potwierdza skuteczność dawkowania raz na dobę. ¹⁶

Stosowanie u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, montelukast, w porównaniu z placebo, spowodował znamienną poprawę kontroli astmy:

• Zwiększenie FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu vs -1,74% w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% w grupie montelukastu vs wzrost o 2,09% w grupie placebo

¹⁷