Właściwości farmakodynamiczne leku Olimestra

Olimestra należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA08), a jej substancją aktywną jest olmesartan medoksomil, występujący w dawkach 10 mg, 20 mg lub 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Mechanizm działania tego leku oraz jego właściwości farmakodynamiczne mają fundamentalne znaczenie dla zrozumienia jego skuteczności w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil jest silnym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Jego działanie polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II zależnych od pobudzania receptora AT1, niezależnie od źródła czy szlaku syntezy angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia stężenia reniny oraz stężeń angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Angiotensyna II jest podstawowym hormonem wazoaktywnym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1).³

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Istotne jest, że nie zaobserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania ani efektu odbicia (wzrostu ciśnienia) po zakończeniu leczenia.⁴

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia efektywne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w okresie 24 godzin. Podawanie leku raz dziennie wykazuje podobną skuteczność w obniżaniu ciśnienia jak podawanie tej samej całkowitej dawki w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.⁵

Podczas ciągłego leczenia maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, chociaż znaczący efekt hipotensyjny jest widoczny już po 2 tygodniach stosowania leku. Olmesartan medoksomil stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne, a takie leczenie skojarzone jest dobrze tolerowane przez pacjentów.⁶

Należy podkreślić, że wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie jest jeszcze w pełni określony.⁷

Kluczowe badania kliniczne

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) objęło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normo-albuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie zaprojektowano w celu określenia, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. Podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).⁸

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Jednakże po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.⁹

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zaobserwowano wyższą częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do grupy placebo (3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości występowania udarów niezakończonych zgonem (14 pacjentów [0,6%] vs 8 pacjentów [0,4%]), zawałów serca niezakończonych zgonem (17 pacjentów [0,8%] vs 26 pacjentów [1,2%]) i zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] vs 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była również liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] vs 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Badanie ORIENT

Badanie ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzone w Japonii i Chinach objęło 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Badanie miało na celu ocenę wpływu olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Analiza pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wykazała jego wystąpienie u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%).¹²

Analiza poszczególnych komponentów drugorzędowego punktu końcowego wykazała zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).¹³

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.¹⁸

Zaobserwowano, że zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie aliskirenu odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w porównaniu z grupą placebo.¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 pacjentów w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Populacja badana składała się z grupy pacjentów rasy czarnej (112 pacjentów) oraz grupy mieszanej liczącej 190 pacjentów, w tym 38 pacjentów rasy czarnej. Główną przyczyną nadciśnienia było nadciśnienie pierwotne (występujące u 87% w grupie pacjentów rasy czarnej i u 67% w mieszanej grupie).²⁰

Pacjentów podzielono na grupy w zależności od masy ciała. Pacjentów o masie ciała 20 kg do <35 kg zrandomizowano do grupy przyjmującej raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 2,5 mg (mała dawka) lub 20 mg (duża dawka), natomiast pacjentów o masie ciała ≥35 kg zrandomizowano do grupy przyjmującej raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 5 mg (mała dawka) lub 40 mg (duża dawka).²¹

Wyniki wykazały, że olmesartan medoksomilu znacząco obniżał ciśnienie skurczowe oraz rozkurczowe w zależności od dawki dostosowanej do masy ciała pacjentów. Zarówno małe jak i duże dawki olmesartanu medoksomilu znacząco obniżały ciśnienie skurczowe odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowej.²²

Efekt ten obserwowano również w czasie randomizowanej dwutygodniowej fazy odstawiania, podczas której średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi znacząco ulegało zjawisku z odbicia w grupie placebo w porównaniu do grupy przyjmującej olmesartan medoksomilu. Leczenie okazało się skuteczne zarówno u pacjentów pediatrycznych z pierwotnym, jak i wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak w grupie dorosłych pacjentów, obniżenie ciśnienia tętniczego było mniej wyraźne w grupie pacjentów rasy czarnej.²³

W tym samym badaniu, w otwartej fazie trwającej 3 tygodnie, 59 pacjentów w wieku 1-5 lat i masie ciała ≥5kg otrzymywało raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 0,3 mg/kg m.c. Następnie pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących olmesartan medoksomilu lub placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania.²⁴

Pod koniec 2 tygodnia fazy odstawienia, średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o najniższej wartości było o 3/3 mmHg niższe w grupie przyjmującej olmesartan medoksomilu; różnica w ciśnieniu tętniczym nie była jednak statystycznie istotna (95% CI -2 do 7/-1 do 7).²⁵