Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil (substancja czynna preparatu Olimestra) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Olmesartan medoksomil stanowi prolek, który podlega szybkiej konwersji do farmakologicznie aktywnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem działania esteraz znajdujących się w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu jest fakt, że w osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu nie wykrywa się niezmienionej postaci leku ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu.³ Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu po podaniu w postaci tabletek wynosi 25,6%.⁴

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2 godzinach. Stężenie to wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej do poziomu około 80 mg.⁵

Istotne z praktycznego punktu widzenia jest, że pokarm ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co pozwala na przyjmowanie preparatu zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.⁶

Dystrybucja w organizmie

Olmesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Ten fakt potencjalnie mógłby prowadzić do interakcji z innymi lekami polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń białkowych, jednak badania kliniczne nie potwierdziły istotnego znaczenia tego zjawiska, co wykazano na przykładzie braku istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną.⁷

Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest względnie mała i wynosi 16-29 l.⁸

Metabolizm i eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi przeciętnie 1,3 l/h (CV, 19%) i jest relatywnie wolny w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h).⁹

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C, 10-16% podanej dawki jest wykrywane w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostała część dawki jest wykrywana w kale.¹⁰

Biorąc pod uwagę biodostępność systemową wynoszącą 25,6%, można wnioskować, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i drogą wątrobowo-żółciową (około 60%).¹¹ Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, co wskazuje na brak istotnych metabolitów.¹²

Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest nieznaczne. Ze względu na znaczny udział wydalania żółciowego, stosowanie olmesartanu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹³

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji waha się od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego stosowania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji.¹⁴ Klirens nerkowy leku wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.¹⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) obserwuje się zwiększenie AUC (pola pod krzywą) w stanie stacjonarnym o około 35% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wzrost ten wynosi około 44%.¹⁶ Zjawisko to może być częściowo związane ze średnim zmniejszeniem czynności nerek w tej populacji pacjentów.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę olmesartanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, które rośnie wraz z nasileniem dysfunkcji:¹⁸

• O około 62% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek
• O około 82% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek
• O około 179% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek

Powyższe zmiany oceniano w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka olmesartanu ulega zmianie również u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki wartości AUC dla olmesartanu są wyższe:¹⁹

• O 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• O 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosi:²⁰

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby

Po doustnym podaniu dawek wielokrotnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC dla olmesartanu jest o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax pozostają natomiast podobne u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.²¹

Należy zaznaczyć, że olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu przeprowadzono u pacjentów pediatrycznych w wieku 1-16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Wykazano, że klirens olmesartanu u pacjentów pediatrycznych jest zbliżony do klirensu obserwowanego u dorosłych, po uprzednim dostosowaniu dawki do masy ciała.²³

Brak jest danych na temat farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Interakcje lekowe

Istotną klinicznie interakcję zaobserwowano między olmesartanem medoksomilem a kolesevelamem (sekwestrantem kwasu żółciowego). Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powoduje znaczące zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych olmesartanu:²⁵

• Zmniejszenie Cmax o 28%
• Zmniejszenie AUC o 39%

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku, wpływ na parametry farmakokinetyczne jest mniejszy:²⁶

• Zmniejszenie Cmax o 4%
• Zmniejszenie AUC o 15%

Dodatkowo, okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulega skróceniu o 50-52% niezależnie od tego, czy jest podany jednocześnie z kolesevelamem, czy 4 godziny przed nim.²⁷

Parametry farmakokinetyczne olmesartanu – zestawienie