Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olmesartanu medoksomilu

Badania przedkliniczne olmesartanu medoksomilu, substancji czynnej preparatu Olimestra, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach przewlekłej toksyczności przeprowadzonych na szczurach i psach olmesartan medoksomil wykazywał działania farmakologiczne charakterystyczne dla antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE. Zaobserwowano następujące zmiany:²

• Zwiększenie stężenia azotu mocznika (BUN) i kreatyniny – wynikające z czynnościowych zmian w nerkach spowodowanych blokowaniem receptorów AT1
• Zmniejszenie masy mięśnia sercowego
• Obniżenie wskaźników czerwonokrwinkowych, w tym: erytrocytów, hemoglobiny i hematokrytu
• Histologiczne cechy uszkodzenia nerki, takie jak:
  • Zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego
  • Pogrubienie błony podstawnej
  • Poszerzenie cewek nerkowych

Co istotne, powyższe działania niepożądane, będące konsekwencją farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, obserwowano również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Badania wykazały, że objawy te można ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.³

U zwierząt laboratoryjnych (szczury i psy) zaobserwowano również wzrost aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Zmiany te są typowe dla całej klasy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, jednak wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Badania genotoksyczności

Wykazano, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro. Jednakże w kilku badaniach przeprowadzonych in vivo, nawet przy bardzo dużych dawkach doustnych olmesartanu medoksomilu (do 2000 mg/kg), nie zaobserwowano podobnych istotnych efektów.⁵

Obszerne dane zebrane z badań genotoksyczności sugerują, że ryzyko występowania genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne.⁶

Badania potencjału rakotwórczego

Olmesartan medoksomil był przedmiotem szeroko zakrojonych badań oceniających jego potencjalne działanie rakotwórcze:⁷

• Dwuletnie badanie na szczurach nie wykazało działania rakotwórczego
• Dwa sześciomiesięczne badania w modelu transgenicznym u myszy również nie wykazały potencjału rakotwórczego

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani działania teratogennego. Jednak ekspozycja samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i podczas laktacji prowadziła do:⁸

• Poszerzenia miedniczek nerkowych u samic
• Zmniejszonej przeżywalności potomstwa

Te działania są zbliżone do tych obserwowanych w przypadku innych antagonistów angiotensyny II.

Wykazano również, że olmesartan medoksomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królików niż dla ciężarnych samic szczurów, co jest zgodne z profilem innych leków przeciwnadciśnieniowych. Warto podkreślić, że nie obserwowano toksycznego wpływu na płód w grupie królików.⁹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące olmesartanu medoksomilu wykazują profil bezpieczeństwa zgodny z jego mechanizmem działania jako antagonisty receptora AT1. Obserwowane efekty niepożądane są podobne do tych występujących w przypadku innych leków z tej samej grupy. Wyniki badań genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi przy stosowaniu leku w warunkach klinicznych, zgodnie z zalecanym dawkowaniem.¹⁰