Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, a dokładniej do podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H03. Jest to lek o wielokierunkowym mechanizmie działania, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój¹.

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Profil farmakodynamiczny olanzapiny charakteryzuje się wysokim powinowactwem do licznych układów receptorowych w organizmie. W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina wiąże się z wieloma receptorami przy stężeniach Ki poniżej 100 nM. Do tych receptorów należą:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M1-M5
• Receptory α1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H1

Badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do receptorów³.

Selektywność receptorowa

Istotną cechą farmakodynamiczną olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo⁴. Ta właściwość może wyjaśniać korzystny profil kliniczny leku i mniejsze ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina wykazuje selektywność działania na neurony dopaminergiczne układu mezolimbicznego (A10), odpowiedzialne za objawy psychotyczne, przy jednoczesnym minimalnym wpływie na drogi prążkowiowe (A9) regulujące funkcje motoryczne⁵. Potwierdzeniem tego jest zdolność olanzapiny do osłabiania warunkowego odruchu unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję (marker działań niepożądanych związanych z funkcjami motorycznymi)⁶.

W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również właściwości anksjolityczne (przeciwlękowe) w specjalistycznych testach behawioralnych⁷.

Badania obrazowe receptorów

Zastosowanie zaawansowanych technik neuroobrazowania pozwoliło potwierdzić unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny u ludzi. W badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2⁸.

Interesujące obserwacje przyniosło także badanie przeprowadzone metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią. Wykazano w nim mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu u osób reagujących na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na risperidon i inne leki przeciwpsychotyczne. Stopień wysycenia receptorów był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną⁹.

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu objawów schizofrenii, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę zarówno w redukcji objawów pozytywnych (takich jak urojenia, halucynacje), jak i negatywnych (takich jak spłycenie afektu, wycofanie społeczne)¹⁰.

Szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia jest skuteczność olanzapiny w redukcji objawów depresyjnych towarzyszących schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg przed leczeniem), wykazano statystycznie znamienną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w poprawie nastroju (p=0,001)¹¹.

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina okazała się skuteczna zarówno w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych, jak i w zapobieganiu nawrotom w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych wykazano, że:¹²

• Po 3 tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność niż placebo i walproinian sodu w redukcji objawów manii u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
• Olanzapina wykazywała skuteczność porównywalną do haloperydolu w indukcji remisji objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia¹³
• Zastosowanie olanzapiny (10 mg) jako leczenia dodanego u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach¹⁴

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Długotrwała skuteczność olanzapiny w profilaktyce nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:¹⁵

• W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po olanzapinie, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej
• Olanzapina wykazała również statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji

W innym 12-miesięcznym badaniu oceniającym skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055)¹⁶.

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), długotrwałe stosowanie olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, definiowanych zgodnie z kryteriami diagnostycznymi¹⁷.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych obejmujących:¹⁸

• 6-tygodniowe leczenie schizofrenii
• 3-tygodniowe leczenie epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Badania te objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę¹⁹.

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych²⁰.

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku u młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych²¹.