Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olanzin 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzin

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny obejmują szeroki zakres testów toksykologicznych, hematologicznych oraz badań wpływu na reprodukcję i ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego. Dane te dostarczają kompletnego obrazu profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej po pojedynczym podaniu olanzapiny obserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni, obejmujące: zmniejszoną aktywność, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono średnią dawkę śmiertelną (LD50) na poziomie około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów tolerancja na pojedyncze dawki doustne była wyższa, nie obserwowano przypadków śmiertelnych nawet przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała. Odnotowane objawy kliniczne u psów to: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

W przypadku naczelnych (małp) pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a dawki wyższe prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W dłuższych badaniach toksykologicznych, trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, zaobserwowano charakterystyczny zespół objawów obejmujący: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekt hamujący aktywność OUN. Przy wysokich dawkach obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁵

U szczurów wykryto przemijające efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny, które manifestowały się zmniejszeniem masy jajników i macicy oraz zmianami morfologicznymi w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Zaobserwowano charakterystyczny wpływ olanzapiny na parametry krwi u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na cytotoksyczne działanie leku wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących olanzapinę w dawkach 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła przemijająca neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. Warto zaznaczyć, że całkowita ekspozycja na olanzapinę (wyrażona jako AUC) była w tych przypadkach 12-15 razy większa niż ekspozycja u ludzi przyjmujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopeniami nie stwierdzono negatywnego wpływu leku na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nie wykazały teratogennego działania olanzapiny. Zaobserwowano natomiast wpływ na funkcje reprodukcyjne zwierząt. U szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe ulegały zaburzeniu już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka.⁹

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka). U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Szeroki zakres badań, obejmujący standardowe testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na modelach ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo, wykazał brak działania mutagennego lub klastogennego olanzapiny.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego, co potwierdza jej bezpieczeństwo w kontekście potencjalnego ryzyka rozwoju nowotworów.¹²

Tabela podsumowująca wyniki badań przedklinicznych olanzapiny