Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna produktu leczniczego Olanzin, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki tego leku, z uwzględnieniem różnic wynikających z czynników demograficznych i klinicznych.

Wchłanianie

Olanzapina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w przedziale czasowym od 5 do 8 godzin po przyjęciu dawki. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, spożywanie posiłków nie wpływa na proces wchłaniania leku, co umożliwia jego stosowanie niezależnie od posiłków. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną biodostępność olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu, olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania wynosi około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Głównymi białkami osocza wiążącymi olanzapinę są albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na objętość dystrybucji oraz czas działania leku w organizmie.²

Biotransformacja

Metabolizm olanzapiny odbywa się głównie w wątrobie, gdzie substancja czynna podlega dwóm rodzajom przemian biochemicznych: sprzęganiu i utlenianiu. Głównym metabolitem wykrywanym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który jednak nie przenika przez barierę krew-mózg, co oznacza, że nie przyczynia się do działania terapeutycznego leku.

W proces metabolizowania olanzapiny zaangażowane są dwa izoenzymy cytochromu P450:

• CYP1A2
• CYP2D6

Enzymy te uczestniczą w powstawaniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną in vivo w porównaniu ze związkiem macierzystym. W konsekwencji, aktywność farmakologiczna preparatu zależy głównie od niezmienionej olanzapiny.³

Eliminacja

Proces eliminacji olanzapiny charakteryzuje się zróżnicowanym średnim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, który jest zależny od wieku i płci pacjenta. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę nerek w procesie eliminacji produktów przemiany leku.⁴

Czynniki wpływające na parametry farmakokinetyczne

Wpływ wieku

Wiek stanowi istotny czynnik modyfikujący farmakokinetykę olanzapiny. U osób w podeszłym wieku (65 lat i więcej) obserwuje się:

• Wydłużenie średniego okresu półtrwania leku – 51,8 godzin w porównaniu do 33,8 godzin u młodszych dorosłych
• Zmniejszenie klirensu – 17,5 l/h wobec 18,2 l/h u osób młodszych

Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. W badaniach klinicznych obejmujących 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, stosowanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie wiązało się z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych, co wskazuje na dobrą tolerancję leku w tej grupie wiekowej pomimo zmian w parametrach farmakokinetycznych.⁵

Wpływ płci

Różnice w farmakokinetyce olanzapiny związane z płcią przejawiają się w:

• Dłuższym średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji u kobiet – 36,7 godzin w porównaniu do 32,3 godzin u mężczyzn
• Zmniejszonym klirensie u kobiet – 18,9 l/h wobec 27,3 l/h u mężczyzn

Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869), co sugeruje, że różnice w parametrach farmakokinetycznych nie przekładają się istotnie na ryzyko występowania działań niepożądanych.⁶

Wpływ niewydolności nerek

W przypadku pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu ze zdrowymi osobami w zakresie:

• Średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji – 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek wobec 32,4 godzin u osób zdrowych
• Klirensu leku – 21,2 l/h u pacjentów z niewydolnością nerek wobec 25,0 l/h u osób zdrowych

Wyniki te wskazują, że niewydolność nerek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę olanzapiny, co może być związane z faktem, że lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów.⁷

Wpływ niewydolności wątroby

Małe badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby, przeprowadzone u 6 osób z kliniczne istotną marskością wątroby (5 osób w stopniu A i 1 osoba w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh), wykazało niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (jednorazowa dawka 2,5-7,5 mg).

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano:

• Niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego
• Krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby

Należy zaznaczyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki badania ze względu na indukujący wpływ palenia tytoniu na enzymy metabolizujące olanzapinę.⁸

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu istotnie modyfikuje farmakokinetykę olanzapiny. U pacjentów niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno mężczyzn, jak i kobiet) obserwuje się:

• Wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku – 38,6 h u niepalących w stosunku do 30,4 h u palących
• Zmniejszenie klirensu – 18,6 l/h u niepalących w stosunku do 27,7 l/h u palących

Wpływ palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne olanzapiny wynika prawdopodobnie z indukcji enzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP1A2, przez składniki dymu tytoniowego.⁹

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u:

• Pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do pacjentów młodszych
• Kobiet w porównaniu do mężczyzn
• Pacjentów niepalących w porównaniu do palących

Pomimo wymienionych różnic, zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. Oznacza to, że indywidualne różnice w metabolizmie leku mogą mieć większe znaczenie niż przynależność do określonej grupy demograficznej.¹⁰

Wpływ rasy

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne olanzapiny u osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic między tymi trzema populacjami. Wynik ten sugeruje, że farmakokinetyka olanzapiny nie jest znacząco determinowana przez czynniki etniczne i rasowe.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) jest zasadniczo podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Jednak w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu do dorosłych.

Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi, które mogą wpływać na parametry farmakokinetyczne, obejmują:

• Mniejszą średnią masę ciała u młodzieży
• Mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży

Czynniki te mogą przyczyniać się do większej średniej ekspozycji na olanzapinę obserwowanej u młodzieży, co należy uwzględniać podczas ustalania dawkowania w tej grupie wiekowej.¹²

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych olanzapiny w różnych grupach pacjentów