Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina Bluefish, dostępna w tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Lek wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne obejmujące efekt przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, co jest wynikiem jego oddziaływania na liczne układy receptorowe w organizmie.¹

Profil wiązania receptorowego

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu klas receptorów, w tym:

• Receptorów serotoninowych – podtypy 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych – podtypy D1, D2, D3, D4, D5
• Receptorów cholinergicznych – podtypy muskarynowe M1-M5
• Receptorów adrenergicznych – podtyp α1
• Receptorów histaminowych – podtyp H1

Ten szeroki profil wiązania receptorowego odpowiada za szerokie spektrum działania terapeutycznego olanzapiny.²

Badania behawioralne i elektrofizjologiczne

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z obserwowanym profilem wiązania do receptorów. W badaniach in vitro wykazano, że olanzapina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2. Tę właściwość potwierdzono również w modelach in vivo, gdzie stwierdzono większą aktywność wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z D2.³

Szczególnie istotne są wyniki badań elektrofizjologicznych, które wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w kontrolę funkcji motorycznych. Ta selektywność działania może tłumaczyć niskie ryzyko występowania pozapiramidowych działań niepożądanych przy zachowaniu skuteczności przeciwpsychotycznej.⁴

W testach aktywności farmakologicznej olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – efekt wskazujący na działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną. Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁵

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia i zaburzenia pokrewne

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań z aktywnym komparatorem, obejmujących łącznie ponad 2900 pacjentów ze schizofrenią, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w redukcji zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.⁶

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnia wartość wyjściowa w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6), porównano wpływ olanzapiny i haloperydolu na nastrój pacjentów. Analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną (p = 0,001) przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w poprawie nastroju.⁷

Choroba afektywna dwubiegunowa

Skuteczność olanzapiny w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• U pacjentów z epizodem manii lub mieszanym w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, olanzapina po trzech tygodniach terapii wykazała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem sodu (diwalproinian).⁸
• W badaniach porównujących skuteczność olanzapiny i haloperydolu, wykazano porównywalną efektywność obu leków, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁹
• W przypadku terapii skojarzonej, u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez minimum 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej równocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹⁰

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Przeprowadzono trzy kluczowe długoterminowe badania oceniające skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną i zostali następnie zrandomizowani do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo udowodniono statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.¹¹
2. W kolejnym 12-miesięcznym badaniu obejmującym pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do monoterapii olanzapiną lub litem, nie stwierdzono statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹²
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie wykazano statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem lub olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do badań krótkoterminowych:

• W schizofrenii – badania 6-tygodniowe
• W manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I – badania 3-tygodniowe

Łączna liczba pacjentów w tych badaniach była niewielka (mniej niż 200 nastolatków). Stosowano zmienną dawkę olanzapiny od 2,5 mg do 20 mg na dobę. Wykazano skuteczność leku, jednak obserwowano także istotne różnice w profilu bezpieczeństwa w porównaniu z dorosłymi pacjentami.¹⁴

W trakcie leczenia olanzapiną, młodzież osiągała znacząco większy przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Ponadto obserwowano większe zmiany w stężeniu parametrów metabolicznych takich jak cholesterol całkowity na czczo, cholesterol LDL, triglicerydy oraz prolaktyna niż u dorosłych.¹⁵

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się działania terapeutycznego w dłuższym okresie, a dostępne dane na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny u młodzieży są ograniczone, pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁶