Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine Bluefish

Badania przedkliniczne bezpieczeństwa olanzapiny obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, a także potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Dane uzyskane z tych badań dostarczają szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku neuropsychiatrycznego przed wprowadzeniem do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) w badaniach na gryzoniach wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały zdolność tolerowania pojedynczych doustnych dawek do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich kliniczne objawy obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. Podobnie u małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały wyczerpanie, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekt hamowania czynności OUN. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów zmniejszenie liczby leukocytów miało charakter niespecyficzny. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała/dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, trombocytopenia lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Jednakże u szczurów obserwowano wpływ na funkcje reprodukcyjne – sedacja objawiała się zaburzeniami zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), natomiast parametry reprodukcyjne ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁸

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego olanzapiny w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Znaczenie danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Dane z badań przedklinicznych wskazują na typowy dla neuroleptyków profil toksyczności olanzapiny, z wyraźnym wpływem na ośrodkowy układ nerwowy i układy endokrynologiczne. Szczególną uwagę należy zwrócić na efekty hematologiczne, które były odwracalne i występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki stosowane u ludzi. Brak działania teratogennego, mutagennego oraz rakotwórczego stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa tego leku.¹²